Журнал "Гастроэнтерология" Том 58, №3, 2024

На основі аналізу літературних джерел бази даних Pubmed, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE автори статті наводять загальні положення стосовно посттрансляційних модифікацій гістонів (невеликих білків з молекулярною масою 10–15 кДа, що становлять найбільшу частину ядерних протеїнів), які пов’язані з розвитком метаболічно асоційованої жирової хвороби печінки. Автори підкреслюють, що посттрансляційні модифікації гістонів регулюють активність експресії генів, причому кожен з цих типів по-різному змінює структуру хроматину і, як наслідок, експресію генів. У даний час ідентифікували понад 20 типів модифікацій гістонових протеїнів (ацетилювання, біотинілювання, бутирилювання, 2-гідроксибутирилювання, АДФ-рибозилювання, N-формілювання, гідроксилювання, глікозилювання, глутарилювання, дофамінілювання, ізомеризація проліну і карбонілювання аспарагінової кислоти, кротонілювання, лактилювання, малонілювання, метилювання, пропіонілювання, сукцинілювання, сумоїлювання, убіквітинування, фосфорилювання, цитрулінування). Епігенетичні й епітранскриптомні зміни індукуються способом життя, особливо характером дієти і фізичного навантаження, впливом екзогенних та ендогенних факторів. Пролонговані епігенетичні зміни, які визначають експресію цільових генів, можуть супроводжуватися розвитком метаболічних порушень і прогресуванням метаболічно асоційованої жирової хвороби печінки. Модифікація гістонів здійснюється сайт-специфічними ферментами: райтерами, які встановлюють маркер, і ластиками, що «стирають» маркер. Посттрансляційні модифікації гістонів змінюють локальне фізико-хімічне середовище і, виходячи з цього, безпосередньо впливають на структуру нуклеосоми і хроматину. Також посттрансляційні модифікації N- і С-термінальних хвостів гістонових білків виступають як доки-сайти, які рекрутують специфічні молекулярні ридери. Ридери гістонових модифікацій можуть виконувати свою роль як у внутрішньонуклеосомному просторі, модифікуючи суміжні сайти гістонів або рекрутуючи фактори транскрипції, активатори й репресори транскрипції, так і в міжнуклеосомному просторі. Автори також описують патофізіологічне значення посттрансляційних модифікацій гістонів у розвитку метаболічно асоційованої жирової хвороби печінки, діагностичну цінність епігенетичних біомаркерів і можливості медикаментозного управління модифікаціями гістонів для досягнення інгібування активності патологічного процесу.

Based on the analysis of literary sources of PubMed, MedLine, The Cochrane Library, EMBASE database, the authors of the article give general provisions regarding post-translational modifications of histones (small proteins with a molecular weight of 10–15 kDa, which make up the largest part of nuclear proteins), which are associated with the development of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. The authors emphasize that post-translational histone modifications regulate the activity of gene expression, and each of these types differently changes the structure of chromatin and, as a result, gene expression. Currently, more than 20 types of histone protein modifications have been identified (acetylation, biotinylation, butyrylation, 2-hydroxybutyrylation, ADP-ribosylation, N-formylation, hydroxylation, glycosylation, glutarylation, dopaminylation, proline isomerization and aspartic acid carbonylation, crotonylation, lactylation, malonylation, methylation, propionylation, succinylation, SUMOylation, ubiquitination, phosphorylation, citrullination). Epigenetic and epitranscriptomic changes are induced by lifestyle, especially the nature of diet and physical activity, by the influence of exogenous and endogenous factors. Prolonged epigenetic changes that determine the expression of target genes can be accompanied by the development of metabolic disorders and the progression of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease. Histone modification is carried out by site-specific enzymes: writers, which identify a marker, and erasers, which “erase” a marker. Post-translational histone modifications change the local physicochemical environment and, based on this, directly affect the structure of the nucleosome and chromatin. Also, post-translational modifications of the N- and C-terminal tails of histone proteins act as “docking sites” that recruit specific molecular readers. Readers of histone modifications can act both in the intranucleosomal space, modifying adjacent histone sites or recruiting transcription factors, transcription activators and repressors, and in the internucleosomal space. The authors also describe the pathophysiological significance of post-translational histone modifications in the development of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, the diagnostic value of epigenetic biomarkers, and the potential of pharmacological management of histone modifications to achieve inhibition of the activity of the pathological process.

діти; ожиріння; метаболічно асоційована жирова хвороба печінки; посттрансляційні модифікації гістонів

children; obesity; metabolic dysfunction-associated fatty liver disease; post-translational histone modifications

1. Абатуров О.Є., Нікуліна А.О. Метаболічно асоційована жирова хвороба/метаболічно асоційована стеатотична хвороба печінки: загальні положення. Здоров’я дитини. 2024;2(19):68-77. doi: 10.22141/2224-0551.19.2.2024.1683.
2. Абатуров О.Є., Нікуліна А.О. Генетична схильність до метаболічно асоційованої жирової хвороби печінки. Здоров’я дитини. 2024;3(19):50-59. doi: 10.22141/2224-0551.19.3.2024.1696.
3. Pafili K., Roden M. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) from pathogenesis to treatment concepts in humans. Mol Metab. 2021 Aug;50:101122. doi: 10.1016/j.molmet.2020.101122. 
4. Duell P.B., Welty F.K., Miller M., et al.; American Heart Association Council on Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Bio–logy; Council on Hypertension; Council on the Kidney in Cardiovascular Disease; Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; and Council on Peripheral Vascular Disease. Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Cardiovascular Risk: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2022 Jun;42(6):e168-e185. doi: 10.1161/ATV.0000000000000153.
5. Shi Y., Qi W. Histone Modifications in NAFLD: Mechanisms and Potential Therapy. Int J Mol Sci. 2023 Sep 27;24(19):14653. doi: 10.3390/ijms241914653. 
6. Weinzapfel E.N., Fedder-Semmes K.N., Sun Z.W., Keogh M.C. Beyond the tail: the consequence of context in histone post-translational modification and chromatin research. Biochem J. 2024 Feb 21;481(4):219-244. doi: 10.1042/BCJ20230342. 
7. Allfrey V.G., Mirsky A.E. Structural Modifications of Histones and their Possible Role in the Regulation of RNA Synthesis. Science. 1964 May 1;144(3618):559. doi: 10.1126/science.144.3618.559. 
8. Brownell J.E., Zhou J., Ranalli T., et al. Tetrahymena histone acetyltransferase A: a homolog to yeast Gcn5p linking histone acetylation to gene activation. Cell. 1996 Mar 22;84(6):843-51. doi: 10.1016/s0092-8674(00)81063-6. 
9. Zhang L., Lu Q., Chang C. Epigenetics in Health and Disease. Adv Exp Med Biol. 2020;1253:3-55. doi: 10.1007/978-981-15-3449-2_1. 
10. Millán-Zambrano G., Burton A., Bannister A.J., Schneider R. Histone post-translational modifications — cause and consequence of genome function. Nat Rev Genet. 2022 Sep;23(9):563-580. doi: 10.1038/s41576-022-00468-7. 
11. Herranz J.M., López-Pascual A., Clavería-Cabello A., et al. Comprehensive analysis of epigenetic and epitranscriptomic genes’ expression in human NAFLD. J Physiol Biochem. 2023 Nov;79(4):901-924. doi: 10.1007/s13105-023-00976-y. 
12. Pirola C.J., Sookoian S. Epigenetics factors in nonalcoholic fatty liver disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2022 Jun;16(6):521-536. doi: 10.1080/17474124.2020.1765772. 
13. Nicodemi M., Pombo A. Models of chromosome structure. Curr Opin Cell Biol. 2014 Jun;28:90-5. doi: 10.1016/j.ceb.2014.04.004. 
14. Matsumoto S., Horikoshi N., Takizawa Y., Kurumizaka H. Chromatin structure related to oncogenesis. Cancer Sci. 2023 Aug;114(8):3068-3075. doi: 10.1111/cas.15850. 
15. Nie H., Kong X., Song X., et al. Roles of histone post-translational modifications in meiosis. Biol Reprod. 2024 Apr 11;110(4):648-659. doi: 10.1093/biolre/ioae011. 
16. Zink L.M., Hake S.B. Histone variants: nuclear function and disease. Curr Opin Genet Dev. 2016 Apr;37:82-89. doi: 10.1016/j.gde.2015.12.002. 
17. Karam G., Molaro A. Casting histone variants during mammalian reproduction. Chromosoma. 2023 Sep;132(3):153-165. doi: 10.1007/s00412-023-00803-9. 
18. Kurumizaka H., Kujirai T., Takizawa Y. Contributions of Histone Variants in Nucleosome Structure and Function. J Mol Biol. 2021 Mar 19;433(6):166678. doi: 10.1016/j.jmb.2020.10.012. 
19. Talbert P.B., Henikoff S. Histone variants at a glance. J Cell Sci. 2021 Mar 26;134(6):jcs244749. doi: 10.1242/jcs.244749.
20. Andreoli F., Del Rio A. Physicochemical modifications of histones and their impact on epigenomics. Drug Discov Today. 2014 Sep;19(9):1372-9. doi: 10.1016/j.drudis.2014.05.005. 
21. Lukauskas S., Tvardovskiy A., Nguyen N.V., et al. Deco–ding chromatin states by proteomic profiling of nucleosome readers. Nature. 2024 Mar;627(8004):671-679. doi: 10.1038/s41586-024-07141-5. 
22. Абатуров О.Є., Крючко Т.О., Агафонова О.О. та ін. Геномний імпринтинг та імпринтинг-асоційовані захворювання. Том 1. Загальні уявлення про геномний імпринтинг та епігенетичні механізми. Харків: Планета-Прінт, 2016. 448 с.
23. Chen A.N., Luo Y., Yang Y.H., et al. Lactylation, a Novel Metabolic Reprogramming Code: Current Status and Prospects. Front Immunol. 2021 Jun 10;12:688910. doi: 10.3389/fimmu.2021.688910. 
24. Huang H., Lin S., Garcia B.A., Zhao Y. Quantitative proteomic analysis of histone modifications. Chem Rev. 2015 Mar 25;115(6):2376-418. doi: 10.1021/cr500491u. 
25. Joseph F.M., Young N.L. Histone variant-specific post-translational modifications. Semin Cell Dev Biol. 2023 Feb 15;135:73-84. doi: 10.1016/j.semcdb.2022.02.012. 
26. Histone Modification Table. https://www.cellsignal.com/learn-and-support/reference-tables/histone-modification-table. Access date: 07/01/2024.
27. Ruthenburg A.J., Li H., Patel D.J., Allis C.D. Multivalent engagement of chromatin modifications by linked binding modules. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007 Dec;8(12):983-94. doi: 10.1038/nrm2298. 
28. Li X., Li X.D. Integrative Chemical Biology Approaches to Deciphering the Histone Code: A Problem-Driven Journey. Acc Chem Res. 2021 Oct 5;54(19):3734-3747. doi: 10.1021/acs.accounts.1c00463. 
29. Zhang Y., Sun Z., Jia J., et al. Overview of Histone Modification. Adv Exp Med Biol. 2021;1283:1-16. doi: 10.1007/978-981-15-8104-5_1. 
30. Nickel G.A., Diehl K.L. Chemical Biology Approaches to Identify and Profile Interactors of Chromatin Modifications. ACS Chem Biol. 2023 Apr 21;18(4):1014-1026. doi: 10.1021/acschembio.1c00794. 
31. Rodríguez-Sanabria J.S., Escutia-Gutiérrez R., Rosas-Campos R., Armendáriz-Borunda J.S., Sandoval-Rodríguez A. An Update in Epigenetics in Metabolic-Associated Fatty Liver Disease. Front Med (Lausanne). 2022 Jan 11;8:770504. doi: 10.3389/fmed.2021.770504. 
32. Strahl B.D., Allis C.D. The language of covalent histone modi–fications. Nature. 2000 Jan 6;403(6765):41-5. doi: 10.1038/47412. 
33. Berger S.L. The complex language of chromatin regulation during transcription. Nature. 2007 May 24;447(7143):407-12. doi: 10.1038/nature05915. 
34. Botello-Manilla A.E., Chávez-Tapia N.C., Uribe M., Nuño-–Lámbarri N. Genetics and epigenetics purpose in nonalcoholic fatty liver disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2020 Aug;14(8):733-748. doi: 10.1080/17474124.2020.1780915. 
35. Sekar T.V., Foygel K., Gelovani J.G., Paulmurugan R. Genetically encoded molecular biosensors to image histone methylation in living animals. Anal Chem. 2015 Jan 20;87(2):892-9. doi: 10.1021/ac502629r.
36. Husmann D., Gozani O. Histone lysine methyltransferases in biology and disease. Nat Struct Mol Biol. 2019 Oct;26(10):880-889. doi: 10.1038/s41594-019-0298-7. 
37. Li Y., Chen X., Lu C. The interplay between DNA and histone methylation: molecular mechanisms and disease implications. EMBO Rep. 2021 May 5;22(5):e51803. doi: 10.15252/embr.202051803. 
38. Musselman C.A., Lalonde M.E., Côté J., Kutateladze T.G. Perceiving the epigenetic landscape through histone readers. Nat Struct Mol Biol. 2012 Dec;19(12):1218-27. doi: 10.1038/nsmb.2436. 
39. Jambhekar A., Dhall A., Shi Y. Roles and regulation of histone methylation in animal development. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Oct;20(10):625-641. doi: 10.1038/s41580-019-0151-1. 
40. Barski A., Cuddapah S., Cui K., et al. High-resolution profiling of histone methylations in the human genome. Cell. 2007 May 18;129(4):823-37. doi: 10.1016/j.cell.2007.05.009. 
41. Lee J., Kim Y., Friso S., Choi S.W. Epigenetics in non-alcoholic fatty liver disease. Mol Aspects Med. 2017 Apr;54:78-88. doi: 10.1016/j.mam.2016.11.008. 
42. Zhou X., Chen H., Li J., Shi Y., Zhuang S., Liu N. The Role and Mechanism of Lysine Methyltransferase and Arginine Methyltransferase in Kidney Diseases. Front Pharmacol. 2022 Apr 26;13:885527. doi: 10.3389/fphar.2022.885527. 
43. Nie Y., Song C., Huang H., Mao S., Ding K., Tang H. Chromatin modifiers in human disease: from functional roles to regulatory mechanisms. Mol Biomed. 2024 Apr 8;5(1):12. doi: 10.1186/s43556-024-00175-1. 
44. Li Y., Ge K., Li T., Cai R., Chen Y. The engagement of histone lysine methyltransferases with nucleosomes: structural basis, regulatory mechanisms, and therapeutic implications. Protein Cell. 2023 Apr 13;14(3):165-179. doi: 10.1093/procel/pwac032.
45. Guccione E., Richard S. The regulation, functions and cli–nical relevance of arginine methylation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2019 Oct;20(10):642-657. doi: 10.1038/s41580-019-0155-x. 
46. Wu Q., Schapira M., Arrowsmith H., Barsyte-Lovejoy D. Protein arginine methylation: from enigmatic functions to therapeutic targeting. Nat Rev Drug Discov. 2021 Jul;20(7):509-530. doi: 10.1038/s41573-021-00159-8. 
47. Zheng K., Chen S., Ren Z., Wang Y. Protein arginine methy–lation in viral infection and antiviral immunity. Int J Biol Sci. 2023 Oct 24;19(16):5292-5318. doi: 10.7150/ijbs.89498. 
48. Dimitrova E., Turberfield A.H., Klose R.J. Histone demethylases in chromatin biology and beyond. EMBO Rep. 2015 Dec;16(12):1620-39. doi: 10.15252/embr.201541113. 
49. Shen H., Xu W., Lan F. Histone lysine demethylases in mammalian embryonic development. Exp Mol Med. 2017 Apr 28;49(4):e325. doi: 10.1038/emm.2017.57. 
50. Yang J., Hu Y., Zhang B., Liang X., Li X. The JMJD Fami–ly Histone Demethylases in Crosstalk Between Inflammation and Cancer. Front Immunol. 2022 Apr 26;13:881396. doi: 10.3389/fimmu.2022.881396. 
51. Verrier L., Vandromme M., Trouche D. Histone demethylases in chromatin cross-talks. Biol Cell. 2011 Aug;103(8):381-401. doi: 10.1042/BC20110028. 
52. Wang K., Yang C., Li H., et al. Role of the Epigenetic Modi–fier JMJD6 in Tumor Development and Regulation of Immune Response. Front Immunol. 2022 Mar 14;13:859893. doi: 10.3389/fimmu.2022.859893. 
53. Ortiz G., Kutateladze T.G., Fujimori D.G. Chemical tools targeting readers of lysine methylation. Curr Opin Chem Biol. 2023 Jun;74:102286. doi: 10.1016/j.cbpa.2023.102286. 
54. McGrath J., Trojer P. Targeting histone lysine methylation in cancer. Pharmacol Ther. 2015 Jun;150:1-22. doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.01.002. 
55. Barral A., Pozo G., Ducrot L., et al. SETDB1/NSD-dependent H3K9me3/H3K36me3 dual heterochromatin maintains gene expression profiles by bookmarking poised enhancers. Mol Cell. 2022 Feb 17;82(4):816-832.e12. doi: 10.1016/j.molcel.2021.12.037.
56. Sharda A., Humphrey T.C. The role of histone H3K36me3 writers, readers and erasers in maintaining genome stability. DNA Repair (Amst). 2022 Nov;119:103407. doi: 10.1016/j.dnarep.2022.103407. 
57. Lewerissa E.I., Nadif Kasri N., Linda K. Epigenetic re–gulation of autophagy-related genes: Implications for neurodevelopmental disorders. Autophagy. 2024 Jan;20(1):15-28. doi: 10.1080/15548627.2023.2250217. 
58. Lam U.T.F., Tan B.K.Y., Poh J.J.X., Chen E.S. Structural and functional specificity of H3K36 methylation. Epigenetics Chromatin. 2022 May 18;15(1):17. doi: 10.1186/s13072-022-00446-7.
59. Laugesen A., Hojfeldt J.W., Helin K. Molecular Mechanisms Directing PRC2 Recruitment and H3K27 Methylation. Mol Cell. 2019 Apr 4;74(1):8-18. doi: 10.1016/j.molcel.2019.03.011. 
60. Han S., Brunet A. Histone methylation makes its mark on longevity. Trends Cell Biol. 2012 Jan;22(1):42-9. doi: 10.1016/j.tcb.2011.11.001. 
61. Igolkina A.A., Zinkevich A., Karandasheva K.O., et al. H3K4me3, H3K9ac, H3K27ac, H3K27me3 and H3K9me3 Histone Tags Suggest Distinct Regulatory Evolution of Open and Condensed Chromatin Landmarks. Cells. 2019 Sep 5;8(9):1034. doi: 10.3390/cells8091034. 
62. Zhang J., Jing L., Li M., He L., Guo Z. Regulation of histone arginine methylation/demethylation by methylase and demethylase (Review). Mol Med Rep. 2019 May;19(5):3963-3971. doi: 10.3892/mmr.2019.10111. 
63. Thiebaut C., Eve L., Poulard C., Le Romancer M. Structure, Activity, and Function of PRMT1. Life (Basel). 2021 Oct 27;11(11):1147. doi: 10.3390/life11111147. 
64. Li X., Wang S., Yu X., Li S. Transcriptional regulation of autophagy by chromatin remodeling complex and histone variant. Autophagy. 2023 Oct;19(10):2824-2826. doi: 10.1080/15548627.2023.2200352. 
65. Shen Y., Wei W., Zhou D.X. Histone Acetylation Enzymes Coordinate Metabolism and Gene Expression. Trends Plant Sci. 2015 Oct;20(10):614-621. doi: 10.1016/j.tplants.2015.07.005. 
66. Wang X., Li N., Zheng M., Yu Y., Zhang S. Acetylation and deacetylation of histone in adipocyte differentiation and the potential significance in cancer. Transl Oncol. 2024 Jan;39:101815. doi: 10.1016/j.tranon.2023.101815. 
67. Chen Y., Guo P., Dong Z. The role of histone acetylation in transcriptional regulation and seed development. Plant Physiol. 2024 Mar 29;194(4):1962-1979. doi: 10.1093/plphys/kiad614. 
68. Shvedunova M., Akhtar A. Modulation of cellular processes by histone and non-histone protein acetylation. Nat Rev Mol Cell Biol. 2022 May;23(5):329-349. doi: 10.1038/s41580-021-00441-y. 
69. Kaypee S., Sudarshan D., Shanmugam M.K., Mukherjee D., Sethi G., Kundu T.K. Aberrant lysine acetylation in tumorigenesis: Implications in the development of therapeutics. Pharmacol Ther. 2016 Jun;162:98-119. doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.01.011. 
70. Garbuzenko D.V. Mechanisms of Epigenetic Regulation in the Fibrogenic Activation of Hepatic Stellate Cells in Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Gene Expression 2024;23(1):31-43. doi: 10.14218/GE.2023.00090.
71. de Ruijter A.J., van Gennip A.H., Caron H.N., Kemp S., van Kuilenburg A.B. Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family. Biochem J. 2003 Mar 15;370(Pt 3):737-49. doi: 10.1042/BJ20021321. 
72. Xiang X.S., Li P.C., Wang W.Q., Liu L. Histone deacetyla–ses: A novel class of therapeutic targets for pancreatic cancer. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2022 Jan;1877(1):188676. doi: 10.1016/j.bbcan.2022.188676. 
73. Seto E., Yoshida M. Erasers of histone acetylation: the histone deacetylase enzymes. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014 Apr 1;6(4):a018713. doi: 10.1101/cshperspect.a018713. 
74. Sandonà M., Cavioli G., Renzini A., et al. Histone Deacety–lases: Molecular Mechanisms and Therapeutic Implications for Muscular Dystrophies. Int J Mol Sci. 2023 Feb 21;24(5):4306. doi: 10.3390/ijms24054306.
75. Greschik H., Schüle R., Günther T. Selective targe–ting of epigenetic reader domains. Expert Opin Drug Discov. 2017 May;12(5):449-463. doi: 10.1080/17460441.2017.1303474. 
76. Liu S., Li X., Li X., Li X.D. Recent advances in the development of peptide-based inhibitors targeting epigenetic readers of histone lysine acetylation and methylation marks. Curr Opin Chem Biol. 2023 Aug;75:102334. doi: 10.1016/j.cbpa.2023.102334. 
77. Martin B.J.E., Brind’Amour J., Kuzmin A., et al. Transcription shapes genome-wide histone acetylation patterns. Nat Commun. 2021 Jan 11;12(1):210. doi: 10.1038/s41467-020-20543-z.