Журнал "Гастроентерологія" Том 57, №1, 2023
Повернутися до номеру
Перспективні терапевтичні мішені та препарати при лікуванні неалкогольного стеатогепатиту
Автори: Ткач С.М. (1), Чеверда Т.Л. (2)
(1) — Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна
(2) — Національний університет охорони здоров’я імені П.Л. Шупіка, м. Київ, Україна
Рубрики: Гастроентерологія
Розділи: Довідник фахівця
Версія для друку
Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) у даний час визначається як накопичення надлишкового жиру в печінці за відсутності вторинних причин або захворювань печінки іншої етіології. Це найпоширеніша причина захворювань печінки в усьому світі (охоплює близько 25 % популяції), що тісно пов’язана з цукровим діабетом ІІ типу й ожирінням. З огляду на тісний зв’язок з метаболічним ризиком останнім часом пропонується новий термін — «метаболічно-асоційована жирова хвороба печінки» (MAЖХП), що визначається як наявність стеатозу печінки плюс один з наступних станів: надмірна вага/ожиріння, цукровий діабет ІІ типу або наявність двох або більше ознак метаболічної дисфункції. Патофізіологія НАЖХП є складною і багатофакторною, з безліччю системних змін. Останнім часом як важливий патогенетичний фактор розвитку й прогресування неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) розглядають гіперамоніємію, що здатна активувати зірчасті клітини печінки і сприяти розвитку фіброзу. Відомий аміакознижувальний препарат, такий як LOLA, здатний знижувати активацію цих клітин, видається обнадійливим ефективним препаратом не тільки для лікування печінкової енцефалопатії при цирозах печінки, але й для запобігання прогресуванню НАСГ і розвитку фіброзу на доциротичних стадіях, хоча для підтвердження цього факту потрібні подальші клінічні дослідження. Поки що наріжним каменем лікування НАЖХП залишається зміна способу життя й поведінки, зокрема, втрата ваги за допомогою комбінації дієти та фізичних вправ. У даний час ліцензованих препаратів для лікування НАСГ немає, але деякі клініцисти застосовують поки що незатверджені для лікування препарати, такі як вітамін Е або піоглітазон. Значна кількість випробувань не показали ефективності при НАСГ елафібринору, ценікривіроку, симтузумабу, селонсертибу, воліксибату і альдаферміну. Обнадійливі дані отримані при вивченні ефективності при НАСГ обетихолєвої кислоти, ресметирому, ланіфібранору, ліраглутиду, семаглутиду, тирзепатиду й емпагліфлозину. Баріатрична хірургія призводить до значного зниження ваги, поліпшення метаболічних показників і також може розглядатись як метод лікування НАСГ при ожирінні.
Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is currently defined as the accumulation of excess fat in the liver in the absence of secondary causes or liver diseases of other etiology. It is the most common cause of liver disease worldwide (affecting about 25 % of the population), closely related to type 2 diabetes and obesity. Given the close relationship with metabolic risk, a new term has recently been proposed, “metabolic-associated fatty liver disease”, which is defined as the presence of hepatic steatosis plus one of the following conditions: overweight/obesity, to type 2 diabetes, or the presence of two or more signs of metabolic dysfunction. The pathophysiology of NAFLD is complex and multifactorial with multiple systemic changes involved. Recently, hyperammonemia, which can activate hepatic stellate cells and contribute to the development of fibrosis, has been considered as an important pathogenetic factor in the development and progression of nonalcoholic steatohepatitis (NASH). A well-known ammonia-lowering drug, such as L-ornithine-L-aspartate, able to reduce the activation of these cells, seems to be a promising effective drug not only for the treatment of hepatic encephalopathy in liver cirrhosis, but also for preventing the progression of NASH and the development of fibrosis in precirrhotic stages, although further clinical studies are needed to confirm this fact. Lifestyle and behavioral changes, including weight loss through a combination of diet and exercise, remain the cornerstone of treatment for NAFLD. There are currently no licensed drugs for the treatment of NASH, but some clinicians use drugs that are not yet approved such as vitamin E or pioglitazone. A significant number of trials failed to show the efficacy of elafibranor, cenicriviroc, simtuzumab, selonsertib, volixibat and aldafermin. Encouraging data have been obtained when studying the efficacy of obeticholic acid, resmetirom, lanifibranor, liraglutide, semaglutide, tirzepatide, and empagliflozin in NASH. Bariatric surgery leads to significant weight loss, improvement of metabolic parameters and can also be considered as a method of treatment of NASH in obesity.
неалкогольний стеатогепатит; патогенез; гіперамоніємія; лікування; L-орнітин-L-аспартат
nonalcoholic steatohepatitis; pathogenesis; hyperammonemia; treatment; L-ornithine-L-aspartate
Поширеність, термінологія і перебіг неалкогольної жирової хвороби печінки
Класичні та нові фактори патогенезу НАСГ і фіброзу печінки
Патогенетичне значення гіперамоніємії при НАСГ
Ведення хворих на НАЖХП
Медикаментозне лікування
Висновки
- Younossi Z., Anstee Q.M., Marietti M. et al. Global burden of NAFLD and NASH: trends, predictions, risk factors and prevention. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018. 15. 11-20.
- Spiers J., Brindley J., Li W., Alazawi W. What’s new in non-alcoholic fatty liver disease? Frontline Gastroenterology. 2022. 13. 102-108. doi:10.1136/flgastro-2022-102122.
- Geier A., Tiniakos D., Denk H., Trauner M. From the origin of NASH to the future of metabolic fatty liver disease. Gut. 2021. 70. 1570-1579. doi: 10.1136/gutjnl-2020-323202.
- Wong V.W., Kanwal F. On the Proposed Definition of Metabo–lic-Associated Fatty Liver Disease. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021. 19. 5. P. 865-870.
- Eslam M., Sanyal A.J., George J. et al. MAFLD: a Consensus Driven proposed nomenclature for metabolic associated fatty liver disease. Gastroenterology. 2020. 158. 1999-2014.
- Eslam M., Newsome P.N., Sarin S.K. et al. A new definition for metabolic dysfunction-associated fatty liver disease: an international expert consensus statement. J Hepatol. 2020. 73. 202-9.
- Kim D., Konyn P., Sandhu K.K. et al. Metabolic dysfunction associated fatty liver disease is associated with increased all cause mortality in the United States. J Hepatol. 2021. 75. 1284-91.
- European Association for the Study of the Liver (EASL), European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Association for the Study of Obesity (EASO). EASLEASD-EASO clinical practice guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016. 64. 1388-402.
- Francque S.M., Marchesini G., Kautz A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a patient guideline. JHEP Rep. 2021. 3. 100322.
- Tilg H., Adolph T.E., Moschen A.R. Multiple parallel hits hypothesis in nonalcoholic fatty liver disease: revisited after a decade. Hepatology. 2021. 73. 833-42.
- Koliaki C., Szendroedi J., Kaul K. et al. Adaptation of hepatic mitochondrial function in humans with non-alcoholic fatty liver is lost in steatohepatitis. Cell Metab. 2015. 21. 739-46.
- Rombouts K., Marra F. Molecular mechanisms of hepatic fibrosis in non-alcoholic steatohepatitis. DigDis. 2010. 28. 229-235.
- Tsuchida T., Friedman S. Mechanisms of hepatic stellate cell activation. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017. 14(7). 397-411. doi: 10.1038/nrgastro.2017.38.
- Tsuchida Т. Mechanisms of hepatic stellate cell activation as a therapeutic target for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. Nihon Yakurigaku Zasshi. 2019. 154(4). 203-209. doi: 10.1254/fpj.154.203.PMID: 31597900 Japanese.
- Bourebaba N., Marycz K. Hepatic stellate cells role in the course of metabolic disorders development — A molecular overview. Pharmacol Res. 2021 Aug. 170. 105739. doi: 10.1016/j.phrs.2021.105739.
- Ezhilarasan D., Sokal E., Najimi M. Hepatic fibrosis: It is time to go with hepatic stellate cell-specific therapeutic targets. Hepatobiliary Pancreat Dis. Int. 2018 Jun. 17(3). 192-197. doi: 10.1016/j.hbpd.2018.04.003. Epub 2018 Apr 21. PMID: 29709350 Review.
- Jia B., Yu Z.J., Duan Z.F. et al. Hyperammonaemia induces hepatic injury with alteration of gene expression profiles. Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2014. 34. 748-758.
- Yaplito-Lee J., Chow C.W., Boneh A. Histopathological fin–dings in livers of patients with urea cycle disorders. Molecular genetics and metabolism. 2013. 108. 161-165.
- Batshaw M.L., Tuchman M., Summar M., Seminara J., Members of the Urea Cycle Disorders C. A longitudinal study of urea cycle disorders. Mol Genet Metab. 2014. 113. 127-130.
- Dasarathy S., Mookerjee R.P., Rackayova V. et al. Ammonia toxicity: from head to toe? Metab Brain Dis. 2017. 32. 529-538.
- Rose C.F. Ammonia: more than a neurotoxin? Liver Int. 2014. 34. 649-651.
- Jalan R., De Chiara F., Balasubramaniyan V. et al. Ammonia produces pathological changes in human hepatic stellate cells and is a target for therapy of portal hypertension. J Hepatol. 2016. 64. 823-833.
- Begriche K., Massart J., Robin M.A., Bonnet F., Fromenty B. Mitochondrial adaptations and dysfunctions in nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology. 2013. 58. 1497-1507.
- Wright G., Vairappan B., Stadlbauer V., Mookerjee R.P., Davies N.A., Jalan R. Reduction in hyperammonaemia by ornithine phenylacetate prevents lipopolysaccharide-induced brain edema and coma in cirrhotic rats. Liver Int. 2012. 32. 410-419.
- Thomsen K.L., De Chiara F., Andreola F. et al. Ornithine transcarbamylase gene expression and hepatic urea nitrogen handling are reduced in models of NAFLD and recovers with dietary modulation and reducing bacterial translocation: Rationale for ammonia lowering therapy in NASH patients. Abstract, Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases. 2015.
- De Chiara F., Habtension A., Davies N. et al. Early increase in ammonia is a feature of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and the ammonia lowering drug, Ornithine Phenylacetate (OCR-002) prevents progression of fibrosis in a rodent model. Abstract. The International Liver Congress. 2017.
- Houttu V., Csader S., Nieuwdorp M. et al. Dietary interventions in patients with non-alcoholic fatty liver disease: a systematic review and meta-analysis. Front Nutr. 2021. 8. 716783.
- Holmer M., Lindqvist C., Petersson S. et al. Treatment of NAFLD with intermittent calorie restriction or low-carb high-fat diet — a randomised controlled trial. JHEP Rep. 2021. 3. 100256.
- Kwak M., Mehaffey J.H., Hawkins R.B. et al. Bariatric surgery is associated with reduction in non-alcoholic steatohepatitis and hepatocellular carcinoma: a propensity matched analysis. Am J Surg. 2020. 219. 504-7.
- Lassailly G., Caiazzo R., Ntandja-Wandji L.-C. et al. Bariatric surgery provides long-term resolution of nonalcoholic steatohepatitis and regression of fibrosis. Gastroenterology. 2020. 159. 1290-301.
- Han M.A.T., Altayar O., Hamdeh S. et al. Rates of and Factors Associated With Placebo Response in Trials of Pharmacotherapies for Nonalcoholic Steatohepatitis: Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019. 17. 616-29.
- Younossi Z.M., Ratziu V., Loomba R. et al. Obeticholic acid for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: interim analysis from a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2019. 394. 2184-96.
- Francque S.M., Bedossa P., Ratziu V. et al. A randomized, controlled trial of the pan-PPAR agonist Lanifibranor in NASH. N Engl J Med. 2021. 385. 1547-58.
- Harrison S.A., Bashir M.R., Guy C.D. et al. Resmetirom (MGL3196) for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet. 2019. 394. 2012-24.
- Armstrong M.J., Gaunt P., Aithal G.P. et al. Liraglutide safety and efficacy in patients with non-alcoholic steatohepatitis (lean): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study. Lancet. 2016. 387. 679-90.
- Newsome P.N., Buchholtz K., Cusi K. et al. A placebo-controlled trial of subcutaneous Semaglutide in nonalcoholic steatohepatitis. N Engl J Med. 2021. 384. 1113-24.
- Hartman M.L., Sanyal A.J., Loomba R. et al. Effects of novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist Tirzepatide on biomarkers of nonalcoholic steatohepatitis in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2020. 43. 1352-5.
- Kahl S., Gancheva S., Straßburger K. et al. Empagliflozin effectively lowers liver fat content in well-controlled type 2 diabetes: a randomized, double-blind, phase 4, placebocontrolled trial. Diabetes Care. 2020. 43. 298-305.
- Butterworth R.F., Kircheis G., Hilger N., McPhail M.J.W. Efficacy of l-ornithine l-aspartate for the treatment of hepatic encephalopathy and hyperammonemia in cirrhosis: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Exp Hepatol. 2018. 8. 301-3. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2018.05.004.