Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" Том 56, №3, 2022

Інсулінорезистентність та мікробні метаболіти кишечника при дитячому ожирінні

Авторы: Завгородня Н.Ю., Кленіна І.А., Татарчук О.М., Грабовська О.І., Петішко О.П.
ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпро, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Стаття присвячена вивченню вмісту фекальних коротколанцюгових жирних кислот (SCFA) та їх зв’язку з інсулінорезистентністю в дітей з ожирінням. Установлено, що кишкова мікрофлора в дітей з ожирінням характеризується змінами якісного складу та зростанням метаболічної активності кишкової мікрофлори. Помірне підвищення HOMA-IR супроводжується зростанням концентрації прозапальних цитокінів, уміст яких корелює з умістом оцтової, пропіонової кислот, та зниженням метаболічної активності кишкової мікрофлори. Прогресування інсулінорезистентності супроводжується подальшим зростанням концентрації прозапальних цитокінів, рівень HOMA-IR корелює з умістом пропіонової SCFA. Отже, модуляція вмісту SCFA може бути перспективним способом терапевтичного впливу з метою корекції інсулінорезистентності та ожиріння в дітей.

The article deals with the study on the content of fecal short-chain fatty acids (SCFA) and their association with insulin resistance in obese children. It was found that intestinal microflora in obese children is characterized by changes in the qualitative composition and increased metabolic activity of the intestinal microflora. A moderate increase of HOMA-IR is accompanied by elevated concentration of anti-inflammatory cytokines, the content of which correlates with that of acetic, propionic acid and a decrease in the metabolic activity of intestinal microflora. The progression of insulin resistance is accompanied by a further increase in the concentration of anti-inflammatory cytokines, the level of HOMA-IR correlates with the level of propionic SCFA. Thus, modulation of SCFA content may be a promising way of therapeutic influence to correct insulin resistance and obesity in children.

Ключевые слова

ожиріння; діти; кишкова мікробіота; інсулінорезистентність

obesity; children; intestinal microbiota; insulin resistance

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2308-2097.56.3.2022.506

Вступ

Поширеність ожиріння серед дітей та підлітків, за офіційними даними ВООЗ, зросла з 4 до 18 % в усьому світі за останні 30 років, набувши характеру епідемії [1]. Персистенція та прогресування асоційованих з ожирінням метаболічних порушень — інсулінорезистентності, дисліпідемії, низькорівневого запалення — сприяють розвитку кардіоваскулярних захворювань, цукрового діабету 2 типу, жирової хвороби печінки, які значно погіршують якість, скорочують тривалість життя та збільшують смертність у молодому віці [2].

Роль кишкового мікробіому та його метаболічної активності в розвитку ожиріння та інсулінорезистентності останніми роками отримала численні докази [3]. Експериментальні тваринні та метагеномні дослідження довели причетність кишкової мікрофлори, а саме її здатності взаємодіяти з харчовими компонентами, до збільшення маси тіла, прогресування ожиріння та активності запалення, сформувавши гіпотезу «надмірного поглинання енергії», яка пояснює вплив інтестинальної мікрофлори на масу тіла хазяїна [4, 5]. За припущенням дослідників, певні групи бактерій через високу швидкість метаболізму здатні більш ефективно екстрагувати енергію з поживних речовин, а отже, сприяти розвитку ожиріння [6]. Основні метаболіти кишкової мікробіоти — коротколанцюгові жирні кислоти (short chain fatty acids, SCFA), що утворюються шляхом ферментації неперетравлюваних вуглеводів, у тому числі харчових волокон, відіграють важливу роль у модуляції не тільки енергетичного, а й метаболічного та імунологічного гомеостазу за допомогою механізмів, пов’язаних із підтримкою цілісності та регуляції проникності кишкового бар’єра, локального імунного захисту, активності медіаторів запалення та продукції АТФ [7]. Шляхом епігенетичної регуляції та взаємодії зі специфічними рецепторами в різних компартментах SCFA збільшують поглинання глюкози та окиснення ліпідів у скелетних м’язах, зменшують ліпогенез та глюконеогенез у печінці, стимулюють адипогенез і термогенез, пригнічують ліполіз і зменшують активність запалення у жировій тканині [8, 9].

Зв’язок SCFA із гомеостазом глюкози та інсулінорезистентністю доведений у багатьох клінічних дослідженнях метаболому кишечника в дорослих. Трансмісія штамів-продуцентів бутирату від худих донорів суб’єктам чоловічої статі з метаболічним синдромом призводить до підвищення чутливості до інсуліну [10]. Крім того, індуковане збагаченням раціону харчовими волокнами та резистентним крохмалем збільшення продукції SCFA також асоціюється з поліпшенням чутливості до інсуліну [11, 12]. У пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу саплементація раціону харчовими волокнами супроводжується зниженням рівня глікованого гемоглобіну [13]. У той же час дослідження ролі SCFA при ожирінні та інсулінорезистентності в педіатричній популяції демонструють суперечливі результати [14, 15].

Таким чином, SCFA є ключовими компонентами, за допомогою яких мікробіота підтримує енергетичний та метаболічний гомеостаз. Механізми SCFA-сигналінгу та їх зв’язок з ожирінням та інсулінорезистентністю в дітей є недостатньо вивченими, а отже, потребують активного дослідження, що може відкрити нові шляхи терапевтичної корекції та профілактики ожиріння та асоційованих із ним метаболічних розладів у дітей.

Метою нашого дослідження стало вивчення вмісту фекальних SCFA та їх зв’язку з інсулінорезистентністю в дітей з ожирінням.

Матеріали та методи

В обсерваційне когортне дослідження «випадок — контроль» включені 104 дитини з ожирінням віком від 10 до 17 років (середній вік — (12,15 ± 2,51) року), які перебували на лікуванні у відділенні дитячої гастроентерології ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України». Критерієм включення в дослідження була наявність ожиріння. Критерії виключення з дослідження: наявність гострих інфекційних або хронічних запальних, автоімунних, еозинофільних захворювань кишечника, імунодефіцитні стани, застосування антибіотиків, інгібіторів протонної помпи, пробіотиків або ліків, здатних модулювати імунну систему (кортикостероїди, біологічні препарати), протягом останніх 6 місяців.

Пацієнти були поділені на групи залежно від індексу HOMA-IR: І групу становили 23 дитини із нормальним рівнем (HOMA-IR в межах 75 перцентиля відповідно до віку та статі), ІІ група — 46 дітей із помірним підвищенням (HOMA-IR — до 6,0), ІІІ група — 35 дітей із значним підвищенням (HOMA-IR — понад 6,0). Контрольну група становили 10 дітей із нормальною масою тіла та нормальним рівнем HOMA-IR.

Усім обстеженим проведені антропометричні дослідження з визначенням індексу маси тіла (ІМТ). Оцінку стану трофіки проводили за рекомендаціями ВООЗ згідно з таблицями стандартних відхилень (Z-score) значень ІМТ відповідно до віку й статі [16]. При перевищенні ІМТ значень 2 стандартних відхилень діагностували ожиріння.

Рівень інсуліну у сироватці крові визначали імуноферментним аналізом (ІФА) за допомогою тест-набору «DRG International, Inc.» (ФРН). Кількісне визначення концентрації інтерлейкінів (IL)-6, IL-10, фактора некрозу пухлини альфа (TNF-α) в сироватці крові проводили шляхом ІФА за допомогою імуноферментного аналізатора «Stat Fax 303 Plus» (США).

Інсулінорезистентність (ІР) оцінювали за допомогою гомеостатичної моделі з визначенням індексу HOMA-IR, який розраховували за формулою:

HOMA-IR = глюкоза натще (ммоль/л) × інсулін натще (мкОд/мл)/22,5 [17].

Результати порівнювались з референтними значеннями [18].

Глікозильований гемоглобін визначали набором «Lachema» (Чеська Республіка).

Хроматографію фекальних SCFA пацієнтів проводили на хроматографі «Кристал-5000». Розраховували анаеробний індекс (АІ) як відношення суми концентрацій С3 і С4 до концентрації С2.

Для оптимізації математичної обробки результати вводили в базу даних, що побудована за допомогою електронних таблиць Microsoft Excel. Статистичне опрацювання результатів виконали за допомогою пакета прикладних програм Statistica 6.1 (серійний номер AGAR909 E415822FA). Відповідність виду розподілу даних до закону нормального розподілу перевіряли за допомогою методу Шапіро — Уїлка. Для опису даних застосовували медіану (Me), нижній (Q1, 25 %) та верхній (Q2, 75 %) квартилі. Для аналізу якісних ознак та порівняння їх частот використовували критерій хі-квадрат Пірсона (χ2). Статистичну значущість оцінювали на рівні не нижче ніж 95,0 % (р < 0,05). Вираженість взаємозв’язків між змінними оцінювали за допомогою значущих коефіцієнтів кореляції Спірмена (r).

Дотримання етичних аспектів. Дослідження проведено відповідно до вимог Гельсінської декларації, Конвенції про права дитини, правил належної клінічної практики та належної лабораторної практики, національних нормативно-правових документів у сфері біоетики. До початку дослідження батьки пацієнтів надали інформовану згоду на його проведення. Усі процедури затверджені локальним комітетом з біоетики.

Результати

Характеристика метаболізму вуглеводів

У дітей III групи середній рівень глікемії натще був вірогідно вищим порівняно з дітьми I, II та контрольної груп, але залишався у межах нормоглікемії (табл. 1). Прогресування інсулінорезистентності (зростання HOMA-IR) супроводжувалось зростанням умісту інсуліну та глікозильованого гемоглобіну. Так, рівень глікозильованого гемоглобіну в дітей II та III груп був вірогідно вищим від цього показника дітей I групи (р ≤ 0,05) та групи контролю (р ≤ 0,05). У дітей ІІІ групи вміст інсуліну був значно вищим порівняно з дітьми I (р ≤ 0,05), II (р ≤ 0,05) та контрольної (р ≤ 0,05) груп.

Характеристика цитокінового профілю

Медіани рівнів прозапальних цитокінів зростали із збільшенням індексу HOMA-IR (рис. 1). Концентрація TNF-α у хворих ІІ групи була в 1,8 раза вищою (р > 0,05), а у хворих ІІІ групи — у 2,0 раза вищою (р < 0,05), ніж у дітей І групи. Середній рівень ІL-6 у хворих ІІ групи був вищим в 1,8 раза (р > 0,05), а у хворих ІІІ групи — у 2,5 раза (р < 0,05) порівняно з дітьми І групи. У той же час медіани рівня протизапального цитокіну ІL-10 у сироватці крові хворих ІІ групи були нижчими в 1,3 раза (р > 0,05), у хворих ІІІ групи — в 1,9 раза (р > 0,05) порівняно з дітьми І групи.

Установлено наявність позитивного кореляційного зв’язку між рівнем ІL-6 та інсуліном (r = 0,432; р < 0,05), індексом HOMA-IR (r = 0,416; р < 0,01), TNF-α (r = 0,768; р < 0,01).

Характеристика вмісту фекальних SCFA

Порівняльний аналіз умісту фекальних SCFA дітей досліджуваних груп продемонстрував вірогідне підвищення середнього рівня оцтової кислоти (С2) у дітей ІІІ групи (р < 0,05) порівняно з дітьми контрольної групи (табл. 2). Медіана рівня пропіонової кислоти (С3) була вищою у 3,4 раза в пацієнтів ІІІ групи (р < 0,05), у 2,5 раза в пацієнтів І групи (р < 0,05) порівняно з дітьми контрольної групи. У той же час у дітей ІІ групи середній рівень С3 був нижчим у 2,1 раза (р < 0,05) порівняно з дітьми ІІІ групи. Середній рівень бутирату (С4) підвищувався незначно в дітей І та ІІІ груп (р > 0,05) відносно контрольної групи. Середній рівень сумарного вмісту SCFA у дітей І групи був в 2,1 раза вищим (р < 0,05), у дітей III групи у 2,0 раза вищим порівняно з групою контролю. Сумарний рівень SCFA дітей ІІ групи підвищувався незначно щодо групи контролю й вірогідно відрізнявся від показника дітей І та III груп. Зміни фракцій SCFA призводили до вірогідного зменшення анаеробного індексу в дітей І групи в 2,3 раза, ІІ групи — у 2,4 раза, III групи — в 1,9 раза (р < 0,05) порівняно з групою контролю.

Виявлено позитивну кореляцію вмісту С3 із рівнем ІL-6 (r = 0,287; р = 0,046), інсуліном (r = 0,228; р = 0,02), індексом HOMA-IR (r = 0,229; р = 0,019) у дітей з ожирінням. Уміст С2 продемонстрував позитивний кореляційний зв’язок із TNF-α (r = 0,371; р = 0,01), АІ виявив негативну кореляцію з рівнем IL-6 (r = –0,497; р < 0,05).

Обговорення

Мікробіота кишечника відіграє важливу роль у підтримці метаболічного гомеостазу, отже, порушення її якісного/кількісного складу та метаболічної активності може сприяти розвитку та прогресуванню ожиріння [19]. Піонерські дослідження в експериментальних мишачих моделях надали докази цієї ролі, продемонструвавши трансмісію фенотипу ожиріння мишам із нормальною вагою шляхом інокуляції вмісту сліпої кишки мишей з ожирінням [20], а також окремих штамів бактерій, виділених від людини з ожирінням [21]. В експериментах на тваринах підтверджені також базові механізми впливу мікробіоти на формування ожиріння, включаючи посилення екстракції та накопичення енергії, регуляцію всмоктування та метаболізму ліпідів і глюкози, ліпогенезу, індукцію низькорівневого запалення, модуляцію апетиту та секреції інтестинальних гормонів (рис. 2) [22].

На відміну від експериментальних, численні клінічні дослідження, проведені в педіатричній популяції, на жаль, не дійшли згоди щодо визначення специфічного для дитячого ожиріння мікробного профілю [22]. Вважається, що порушення співвідношення типів Firmicutes і Bacteroidetes, а також продуцентів SCFA є підґрунтям розвитку ожиріння [24]. Діти з метаболічно нездоровим ожирінням демонструють значно нижчу видову та альфа-різноманітність мікробіому [25]. Низьке видове різноманіття, у свою чергу, асоціюється з підвищеним ризиком інсулінорезистентності, дисліпідемії та запалення [26]. Результати нашого дослідження збігаються з даними інших дослідників і демонструють зміни співвідношення анаеробних і факультативно анаеробних (аеробних) мікроорганізмів у дітей з ожирінням, маркером якого є вірогідне зниження АІ в дітей досліджуваних груп.

Клінічні дослідження метаболічної активності інтестинальної мікробіоти у дітей з ожирінням наводять суперечливі результати. Так, Renata Barczyńska та співавт. (2018) встановили, що загальна кількість фекальних SCFA у дітей з ожирінням є нижчою порівняно з дітьми з нормальною вагою [27]. У той же час переважна більшість дослідників демонструють зростання концентрації фекальних SCFA у хворих з ожирінням [28, 29]. За результатами нашого дослідження виявлено підвищення сумарного вмісту фекальних SCFA переважно за рахунок С2 та С3 поряд із незначним підвищенням С4 у дітей з ожирінням порівняно з дітьми з нормальною вагою, що збігається з даними Alessandra Riva та співавторів (2017), які продемонстрували вірогідне підвищення вмісту ацетату, пропіонату, бутирату та загальної кількості SCFA в копрофільтраті дітей з ожирінням [28]. Yuanhuan Wei та колеги (2021) показали, що загальний вміст фекальних SCFA, а також концентрації окремих фракцій — ацетату та бутирату позитивно корелюють з ІМТ та показниками розподілу жирової тканини [30]. Тісний позитивний кореляційний зв’язок між концентрацією фекального бутирату та індексом маси тіла також був продемонстрований в роботі Debmalya Nandy та співавт. (2022), які визнали С4 фактором, що сприяє розвитку дитячого ожиріння [31]. Peter Gyarmati та колеги (2021) виявили залежність змін окремих фракцій SCFA від ступеня ожиріння, продемонструвавши вірогідне зростання концентрації бутирату та пропіонату в кишечному вмісті дітей із тяжким ступенем ожиріння [32].

Імовірними причинами кількісних змін SCFA у дітей з ожирінням на сьогодні визнані: 1) підвищення метаболічної активності кишкової мікробіоти суб’єктів з ожирінням, що супроводжується активною ферментацією субстратів та призводить до збільшення поглинання енергії, 2) порушення абсорбції SCFA через запалення низького ступеня, скорочення часу транзиту через кишечник або зміни патернів мікробного перехресного харчування [33]. Гіпотеза про здатність кишкової мікробіоти контролювати масу тіла хазаяїна припускає, що певні групи мікроорганізмів мають вищу швидкість метаболізму поживних речовин, продукуючи більшу кількість SCFA, тому особи із таким типом мікробіоти екстрагують більшу кількість калорій і є схильними до ожиріння (рис. 3) [6].

Гіпотеза отримала підтвердження в експериментальній мишачій моделі ожиріння, яка продемонструвала зростання активності експресії ключових генів мікробіоти кишечника, відповідальних за катаболізм неперетравлюваних складних вуглеводів до SCFA, що супроводжувалось збільшенням концентрації С2, С3 та С4 у кишечному вмісті та свідчило про здатність отримувати більшу кількість енергії з раціону, ніж суб’єкти без ожиріння [34]. У той же час Timothy A. Houtman та співавт. (2022) не отримали переконливих доказів, не знайшовши асоціацію між ІМТ та загальною кількістю SCFA-продуцентів [35].

Розвиток інсулінорезистентності в дітей з ожирінням, за даними нашого дослідження, супроводжується вірогідним зниженням сумарної кількості SCFA за рахунок усіх фракцій, а наростання ступеня інсулінорезистентності призводить до зростання сумарної кількості SCFA, переважно за рахунок С3. Індекс HOMA-IR (r = 0,229; р = 0,019) позитивно корелює з вмістом С3 у дітей з ожирінням.

Зниження рівнів SCFA у кишечнику призводить до зниження секреції GLP-1 та PYY, що призводить до гіперінсулінемії та порушення метаболізму глюкози (рис. 4). У той же час зниження SCFA викликає підвищення проникності слизової оболонки кишечника, активацію внутрішньоклітинних TLR4-асоційованих прозапальних каскадів, індукцію синтезу прозапальних цитокінів та розвиток інсулінорезистентності.

Наші дані збігаються з даними Hao Wu та колег (2020), які довели, що інсулінорезистентність тісно пов’язана зі зниженням кількості продуцентів бутирату та функціональної здатності мікрофлори до продукції бутирату. Дослідження метагеному хворих із порушенням толерантності до глюкози та цукровим діабетом 2 типу продемонструвало зниження експресії бактеріальних генів, залучених у метаболізм бутирату [37]. Marilena Vitale та колеги (2021) показали, що концентрація бутирату у плазмі крові позитивно корелює з постпрандіальною чутливістю до інсуліну [38]. Продемонстровано також, що підвищення концентрації фекального бутирату асоціюється зі зниженням концентрації глюкози натще та HbA1c [13], а підвищення концентрації пропіонату в плазмі корелює з покращенням постпрандіальної чутливості до інсуліну [39].

У той же час зміни вмісту пропіонату мають суперечливий вплив на метаболічний гомеостаз. З одного боку, підвищення фекальних рівнів пропіонату за рахунок збільшення продукції або порушення всмоктування супроводжується зростанням ризику розвитку цукрового діабету 2 типу [40]. Крім того, в експериментальній тваринній моделі продемонстровано, що підвищення концентрації пропіонату сприяє накопиченню ліпідів і активації автофагії в жировій тканині, а отже, є промотором ожиріння та інсулінорезистентності [41]. З іншого боку, С3 має антиобесогенні властивості, покращуючи глікемію натще, масу тіла та толерантність до інсуліну у тваринних моделях [42], а також має здатність протидіяти спричиненому діабетом ER стресу в гіпоталамусі [43]. Безпосередній вплив SCFA на секрецію інсуліну вважається суперечливим або взагалі відсутнім [44].

Продемонстровано, що зміни складу кишкової мікробіоти сприяють розвитку низькорівневого запалення в жировій тканині, що асоціюється з прогресуванням ожиріння і формуванням інсулінорезистентності [45]. Результати нашої роботи показали, що вміст прозапальних цитокінів (TNF-α та IL-6) зростає із збільшенням індексу HOMA-IR. Крім того, прозапальні цитокіни позитивно корелюють з умістом окремих фракцій SCFA: С3 — із рівнем ІL-6 (r = 0,287; р = 0,046), С2 — із TNF-α (r = 0,371; р = 0,01). АІ виявив негативну кореляцію з рівнем IL-6 (r = –0,497; р < 0,05) у дітей з ожирінням. Отримані нами дані суперечать даним інших дослідників, які демонструють здатність SCFA-інтервенції призводити до вірогідного зниження системних маркерів запалення у суб’єктів з ожирінням [46], а також здатність ацетату та пропіонату знижувати експресію прозапальних цитокінів TNF-α та IL-6 в жировій тканині людини за рахунок модуляції функції лейкоцитів та адипоцитів, або до індукції вивільнення протизапальних цитокінів, таких як IL-10 [47]. Giuseppina Mattace Raso та колеги встановили, що додавання бутирату значно знижує печінкову експресію TNF-α, IL-1β та IL-6, а отже, зменшує ступінь стеатозу печінки та запалення [48]. Імовірно, отримані нами дані демонструють компенсаторний характер змін SCFA.

Таким чином, кишкова мікрофлора у дітей з ожирінням характеризується змінами якісного складу та зростанням метаболічної активності кишкової мікрофлори. Помірне підвищення HOMA-IR супроводжується зростанням концентрації прозапальних цитокінів, уміст яких корелює з умістом оцтової, пропіонової кислот, та зниженням метаболічної активності кишкової мікрофлори. Прогресування інсулінорезистентності супроводжується подальшим зростанням концентрації прозапальних цитокінів, рівень HOMA-IR корелює з вмістом пропіонової SCFA. Отже, модуляція вмісту SCFA може бути перспективним способом терапевтичного впливу з метою корекції інсулінорезистентності та ожиріння в дітей.

Висновки

1. У дітей з ожирінням спостерігаються зміни якісного складу, що відображається у вірогідному зниженні анаеробного індексу, та підвищення метаболічної активності кишкового мікробіому.

2. Розвиток інсулінорезистентності з помірним підвищенням HOMA-IR супроводжується формуванням прозапального цитокінового профілю та зниженням вмісту фекальних SCFA.

3. Прогресування інсулінорезистентості призводить до зростання активності запалення, що корелює з вмістом фекального пропіонату.

4. Модуляція вмісту SCFA може бути ймовірним способом підвищення ефективності лікування та профілактики ожиріння та інсулінорезистентності у дітей.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Робота виконується відповідно до плану наукових досліджень відділення дитячої гастроентерології Державної установи «Інститут гастроентерології НАМН України». Усі батьки пацієнтів підписали інформовану згоду на участь у цьому дослідженні.

Внесок авторів у роботу над статтею. Завгородня Н.Ю. — концепція та дизайн дослідження, відбір пацієнтів, обробка клінічних даних, редагування тексту; Татарчук О.М. — збір та проведення імунологічних досліджень, аналіз отриманих результатів, написання статті; Кленіна І.А., Грабовська О.І. — збір та обробка матеріалу, проведення біохімічних досліджень, аналіз отриманих результатів, написання статті; Петішко О.П. — статистична обробка матеріалу, написання статті.

Отримано/Received 02.08.2022

Рецензовано/Revised 16.08.2022

Прийнято до друку/Accepted 21.08.2022

Список литературы

Obesity and overweight. https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/obesity-and-overweight
Horesh A., Tsur A.M., Bardugo A., Twig G. Adolescent and Childhood Obesity and Excess Morbidity and Mortality in Young Adulthood — a Systematic Review. Curr Obes Rep. 2021. Vol. 10(3). P. 301-310. doi: 10.1007/s13679-021-00439-9.
Orsso C.E., Peng Y., Deehan E.C. et al. Composition and Functions of the Gut Microbiome in Pediatric Obesity: Relationships with Markers of Insulin Resistance. Microorganisms. 2021. Vol. 9(7). P. 1490. doi: 10.3390/microorganisms9071490.
Turnbaugh P.J., Hamady M., Yatsunenko T. et al. A core gut microbiome in obese and lean twins. Nature. 2009. 457(7228). Р. 480-484. doi: 10.1038/nature07540.
Turnbaugh P.J., Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.Е., Knight R., Gordon J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci Transl Med. 2009. Vol. 1(6). Р. 6ra14. doi: 10.1126/scitranslmed.3000322.
Bäckhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci USA. 2004. Vol. 101(44). Р. 15718-23. doi: 10.1073/pnas.0407076101.
Cani P.D., Van Hul M., Lefort C., Depommier C., Rastelli M., Everard A. Microbial regulation of organismal energy homeostasis. Nat Metab. 2019. Vol. 1(1). Р. 34-46. doi: 10.1038/s42255-018-0017-4.
Bastos R.M.C., Rangel É.B. Gut microbiota-derived metabolites are novel targets for improving insulin resistance. World J Diabetes. 2022. Vol. 13(1). Р. 65-69. doi: 10.4239/wjd.v13.i1.65.
Jang H.R., Lee H.Y. Mechanisms linking gut microbial metabolites to insulin resistance. World J Diabetes. 2021. Vol. 12(6). Р. 730-744. doi: 10.4239/wjd.v12.i6.730.
Vrieze A., Van Nood E., Holleman F. et al. Transfer of intestinal microbiota from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with metabolic syndrome. Gastroenterology. 2012. Vol. 143(4). Р. e913-e917.
Zhang L., Ouyang Y., Li H., et al. Metabolic phenotypes and the gut microbiota in response to dietary resistant starch type 2 in normal-weight subjects: a randomized crossover trial. Scientific Reports. 2019. Vol. 9(1). Р. 4736. doi: 10.1038/s41598-018-38216-9.
Sandberg J.C., Björck I.M.E., Nilsson A.C. Impact of rye-based evening meals on cognitive functions, mood and cardiometabolic risk factors: a randomized controlled study in healthy middle-aged subjects. Nutrition Journal. 2018. Vol. 17(1). Р. 102. doi: 10.1186/s12937-018-0412-4.
Zhao L., Zhang F., Ding X. et al. Gut bacteria selectively promoted by dietary fibers alleviate type 2 diabetes. Science. 2018. Vol. 359(6380). Р. 1151-1156. doi: 10.1126/science.aao5774.
Petraroli M., Castellone E., Patianna V., Esposito S. Gut microbiota and obesity in adults and children: The state of the art. Front Pediatr. 2021. Vol. 9. Р. 1-9. doi: 10.3389/fped.2021.657020.
Zavhorodnia N.Yu., Lukianenko O.Yu., Klenina I.A., Hrabovska O.I., Tatarchuk O.M., Vishnarevska N.S. Assessment of the intestinal microbiota and fecal shortchain fatty acids content in children with nonalcoholicfatty liver disease. Гастроентерологія. 2020. Т. 54 (1). С. 56-62. doi: 10.22141/2308-2097.54.1.2020.199143.
World Health Organization: Growth reference 5–19 years. BMI-for-age (5–19 years). URL: https://www.who.int/tools/growth-reference-data-for-5to19-years/indicators/bmi-for-age
Gungor N., Saad R., Janosky J., Arslanian S. Validation of surrogate estimates of insulin sensitivity and insulin secretion in children and adolescents. The Journal of pediatrics. 2004. Vol. 144(1). Р. 47-55. https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2003.09.045
Shashaj B., Luciano R., Contoliet B. et al. Reference ranges of HOMA-IR in normal-weight and obese young Caucasians. Acta diabetologica. 2016. Vol. 53(2). Р. 251-260. https://doi.org/10.1007/s00592-015-0782-4
Holmes Z.C., Silverman J.D., Dressman H.K., et al. Short-Chain Fatty Acid Production by Gut Microbiota from Children with Obesity Differs According to Prebiotic Choice and Bacterial Community Composition. mBio. 2020. Vol. 11(4). Р. 00914-20. doi: 10.1128/mBio.00914-20.
Turnbaugh P.J., Ley R.E., Mahowald M.A., Magrini V., Mardis E.R., Gordon J.I. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest. Nature. 2006. Vol. 444(7122). Р. 1027-1031. doi: 10.1038/nature05414.
Fei N., Zhao L. An opportunistic pathogen isolated from the gut of an obese human causes obesity in germfree mice. ISME J. 2013. Vol. 7(4). Р. 880-884. doi: 10.1038/ismej.2012.153.
Gawlik A., Salonen A., Jian C. et al. Personalized approach to childhood obesity: Lessons from gut microbiota and omics studies. Narrative review and insights from the 29th European childhood obesity congress. Pediatr Obes. 2021. Vol. 16(10). Р. e12835. doi: 10.1111/ijpo.12835.
Breton J., Galmiche M., Déchelotte P. Dysbiotic Gut Bacteria in Obesity: An Overview of the Metabolic Mechanisms and Therapeutic Perspectives of Next-Generation Probiotics. Microorganisms. 2022. Vol. 10(2). Р. 452. doi: 10.3390/microorganisms10020452.
Baranowski T., Motil K.J. Simple Energy Balance or Microbiome for Childhood Obesity Prevention? Nutrients. 2021. Vol. 13(8). Р. 2730. doi: 10.3390/nu13082730.
Alcazar M., Escribano J., Ferré N. et al. Gut microbiota is associated with metabolic health in children with obesity. Clin Nutr. 2022. Vol. 41(8). Р. 1680-1688. doi: 10.1016/j.clnu.2022.06.007.
Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013. Vol. 500. Р. 541-546. doi: 10.1038/nature12506.
Barczyńska R., Litwin M., Sliżewska K. et al. Bacterial Microbiota and Fatty Acids in the Faeces of Overweight and Obese Children. Pol J Microbiol. 2018. Vol. 67(3). Р. 339-345. doi: 10.21307/pjm-2018-041.
Riva A., Borgo F., Lassandro C. et al. Pediatric obesity is associated with an altered gut microbiota and discordant shifts in Firmicutes populations. Environ Microbiol. 2017. Vol. 19. Р. 95-105. 10.1111/1462-2920.13463
Murugesan S., Ulloa-Martínez M., Martínez-Rojano H. et al. Study of the diversity and short-chain fatty acids production by the bacterial community in overweight and obese Mexican children. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015. Vol. 34(7). Р. 1337-1346. doi: 10.1007/s10096-015-2355-4.
Wei Y., Liang J., Su Y. et al. The associations of the gut microbiome composition and short-chain fatty acid concentrations with body fat distribution in children. Clin Nutr. 2021. Vol. 40(5). Р. 3379-3390. doi: 10.1016/j.clnu.2020.11.014.
Nandy D., Craig S.J.C., Cai J. et al. Metabolomic profiling of stool of two-year old children from the INSIGHT study reveals links between butyrate and child weight outcomes. Pediatr Obes. 2022. Vol. 17(1). Р. e12833. doi: 10.1111/ijpo.12833.
Gyarmati P., Song Y., Dotimas J., Yoshiba G., Christison A. Cross-sectional comparisons of gut microbiome and short-chain fatty acid levels among children with varied weight classifications. Pediatr Obes. 2021. Vol. 16(6). Р. e12750. doi: 10.1111/ijpo.12750.
Jaimes J.D., Slavíčková A., Hurych J. et al. Stool metabolome-microbiota evaluation among children and adolescents with obesity, overweight, and normal-weight using 1H NMR and 16S rRNA gene profiling. PLoS One. 2021. Vol. 16(3). Р. e0247378. doi: 10.1371/journal.pone.0247378.
Cho I., Yamanishi S., Cox L. et al. Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity. Nature. 2012. Vol. 488(7413). Р. 621-6. doi: 10.1038/nature11400.
Houtman T.A., Eckermann H.A., Smidt H., de Weerth C. Gut microbiota and BMI throughout childhood: the role of firmicutes, bacteroidetes, and short-chain fatty acid producers. Sci Rep. 2022. Vol. 12(1). Р. 3140.
Huang L., Thonusin C., Chattipakorn N., Chattipakorn S.C. Impacts of gut microbiota on gestational diabetes mellitus: a comprehensive review. Eur J Nutr. 2021. Vol. 60(5). Р. 2343-2360. doi: 10.1007/s00394-021-02483-6.
Wu H., Tremaroli V., Schmidt C., et al. The Gut Microbiota in Prediabetes and Diabetes: A Population-Based Cross-Sectional Study. Cell Metab. 2020. Vol. 32(3). Р. 379-390.e3. doi: 10.1016/j.cmet.2020.06.011
Vitale M., Giacco R., Laiola M. et al. Acute and chronic improvement in postprandial glucose metabolism by a diet resembling the traditional Mediterranean dietary pattern: Can SCFAs play a role? Clin Nutr. 2021. Vol. 40(2). Р. 428-437. doi: 10.1016/j.clnu.2020.05.025
Vetrani C., Costabile G., Luongo D., et al. Effects of whole-grain cereal foods on plasma short chain fatty acid concentrations in individuals with the metabolic syndrome. Nutrition. 2016. Vol. 32(2). Р. 217-221. doi: 10.1016/j.nut.2015.08.006.
Sanna S., van Zuydam N.R., Mahajan A., et al. Causal relationships among the gut microbiome, short-chain fatty acids and metabolic diseases. Nat Genet. 2019. Vol. 51(4). Р. 600-605. doi: 10.1038/s41588-019-0350-x.
Jia Z., Chen X., Chen J., et al. ACSS3 in brown fat drives propionate catabolism and its deficiency leads to autophagy and systemic metabolic dysfunction. Clin Transl Med. 2022. Vol. 12(2). Р. e665. doi: 10.1002/ctm2.665.
Heimann E., Nyman M., Degerman E. Propionic acid and butyric acid inhibit lipolysis and de novo lipogenesis and increase insulin-stimulated glucose uptake in primary rat adipocytes. Adipocytes. 2015. Vol. 4(2). Р. 81-88. doi: 10.4161/21623945.2014.960694.
Natrus L.V., Osadchuk Y.S., Lisakovska O.O., Labudzinskyi D.O., Klys Y.G., Chaikovsky Y.B. Effect of Propionic Acid on Diabetes-Induced Impairment of Unfolded Protein Response Signaling and Astrocyte/Microglia Crosstalk in Rat Ventromedial Nucleus of the Hypothalamus. Neural Plast. 2022. Vol. 2022. Р. 6404964. doi: 10.1155/2022/6404964.
Liu J.L., Segovia I., Yuan X.L., Gao Z.H. Controversial Roles of Gut Microbiota-Derived Short-Chain Fatty Acids (SCFAs) on Pancreatic β-Cell Growth and Insulin Secretion. Int J Mol Sci. 2020. Vol. 21(3). Р. 910. doi: 10.3390/ijms21030910.
Musso G., Gambino R., Cassader M. Obesity, diabetes, and gut microbiota: the hygiene hypothesis expanded? Diabetes Care. 2010. Vol. 33(10). Р. 2277-2284.
Eslick S., Thompson C., Berthon B., Wood L. Short-chain fatty acids as anti-inflammatory agents in overweight and obesity: a systematic review and meta-analysis. Nutr Rev. 2022. Vol. 80(4). Р. 838-856. doi:10.1093/nutrit/nuab059.
Salazar J., Angarita L., Morillo V. et al. Microbiota and Diabetes Mellitus: Role of Lipid Mediators. Nutrients. 2020. Vol. 12(10). Р. 3039. doi: 10.3390/nu12103039.
Mattace Raso G., Simeoli R., Russo R., et al. Effects of sodium butyrate and its synthetic amide derivative on liver inflammation and glucose tolerance in an animal model of steatosis induced by high fat diet. PLoS ONE. 2013. Vol. 8(7). Р. e68626.