Мобильная версия

Журнал "Гастроэнтерология" Том 55, №4, 2021

Ґендерні особливості цитокінового профілю у пацієнтів із хронічним атрофічним гастритом

Авторы: Мосійчук Л.М., Татарчук О.М., Петішко О.П.
ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України», м. Дніпро, Україна

Рубрики: Гастроэнтерология

Разделы: Клинические исследования

Хронічний атрофічний гастрит, безумовно, залишається актуальною проблемою гастроентерології, однак дані щодо статевих відмінностей вмісту цитокінів при цій патології досить суперечливі. Мета: оцінити ґендерні особливості цитокінового профілю у хворих на хронічний атрофічний гастрит. Матеріали та методи. В дослідження було включено 120 хворих, які за результатами гістологічного дослідження біоптатів мали атрофію в тілі шлунка. Контрольну групу становили 20 практично здорових осіб, серед яких чоловіків та жінок було порівну. В усіх хворих оцінювали рівень інтерлейкінів (ІЛ-8, ІЛ-10, ІЛ-18), фактора некрозу пухлини альфа (TNF-α), васкулоендотеліального фактора росту (VEGF) імуноферментним методом із використанням відповідних наборів реактивів фірми «Вектор-БЕСТ» та аналізатора Stat Fax 303 Plus. Результати. У чоловіків із хронічним атрофічним гастритом спостерігається більш виражений дисбаланс у бік прозапальних цитокінів, зокрема рівень ІЛ-18 вищий у 1,7 раза (р < 0,05), ніж у жінок. У 46,2 % пацієнтів рівень ІЛ-8 також був підвищеним у чоловіків в 1,3 раза (р > 0,05) порівняно з жінками. Рівень протизапального цитокіну (ІЛ-10) не має суттєвої ґендерної різниці у хворих із передраковими станами шлунка. Медіана коефіцієнта співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у чоловіків в 2 рази вища порівняно з жінками: 65,36 (21,67; 154,25) проти 32,15 (12,76; 191,85) (р < 0,05). В осіб чоловічої статі в 1,5 раза більший і коефіцієнт співвідношення ІЛ-8/ІЛ-10, який становить 2,25 (1,29; 7,68) проти 1,49 (0,75; 9,78), але ця різниця не була статично значущою. Вміст VEGF у сироватці крові чоловіків перевищував аналогічний показник у жінок в 1,4 раза (р < 0,05). Встановлені прямі кореляційні зв’язки між умістом VEGF та рівнем TNF-α (r = 0,47; р < 0,05), ІЛ-8 (r = 0,42; р < 0,05), ІЛ-18 (r = 0,58; р < 0,05) підтверджують дані про посилення експресії VEGF під впливом багатьох проангіогенних факторів росту та прозапальних цитокінів. Висновки. Чоловіки при підвищенні рівня ІЛ-18 та VEGF більш як на 30 % потребують динамічного спостереження з метою раннього виявлення структурних змін слизової оболонки шлунка передракової спрямованості.

Background. Сhronic atrophic gastritis certainly remains an urgent problem of gastroenterology but data on sexual differences in the content of cytokines in this pathology are quite contradictory. The purpose of the study: to assess the gender characteristics of the cytokine profile in patients with chronic atrophic gastritis. Materials and methods. The study included 120 patients with gastric atrophy, according to histological examination of biopsies. The control group consisted of 20 healthy individuals, men and women equally. In all patients, we have evaluated the levels of interleukins (IL-8, IL-10, IL-18), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), vasculoendothelial growth factor (VEGF) by enzyme-linked immunosorbent assay using appropriate reagent from Vector-BEST kits and the Stat Fax 303 Plus analyzer. Results. In men with chronic atrophic gastritis, there is a more pronounced imbalance towards pro-inflammatory cytokines, in particular the level of IL-18 is 1.7 times higher (p < 0.05) than in women. In 46.2 % of cases, the content of IL-8 was also elevated in men by 1.3 times (p > 0.05) compared to women. The level of anti-inflammatory cytokine IL-10 does not have a significant gender difference in patients with precancerous conditions of the stomach. The median of IL-18/IL-10 ratio in men is 2 times higher than in women: 65.36 (21.67; 154.25) vs. 32.15 (12.76; 191.85) (p < 0. 05). In males, IL-8/IL-10 ratio is also 1.5 times higher, which is 2.25 (1.29; 7.68) vs. 1.49 (0.75; 9.78) but this difference was not statically significant. Serum content of VEGF in men exceeded the same indicator in women by 1.4 times (p < 0.05). Direct correlation between VEGF content and the levels of TNF-α (r = 0.47, p < 0.05), IL-8 (r = 0.42, p < 0.05), IL-18 (r = 0.58, p < 0.05) confirm the evidence of increased VEGF expression under the influence of many proangiogenic growth factors and proinflammatory cytokines. Conclusions. With an increase in the level of IL-18 and VEGF by more than 30 %, men require dynamic monitoring for early detection of precancerous structural changes in the gastric mucosa.

Ключевые слова

атрофічний гастрит; цитокіновий баланс; ґендерні особливості.

atrophic gastritis; cytokine balance; gender features

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2308-2097.55.4.2021.247911

Вступ

Передракові стани шлунка, до яких належить і хронічний атрофічний гастрит, безумовно, залишаються актуальною проблемою гастроентерології. Незважаючи на певні успіхи в діагностиці та лікуванні цієї патології, на жаль, залишається чимало питань щодо прогнозування перебігу хронічного гастриту на етапах розвитку кишкової метаплазії та дисплазії слизової оболонки шлунка з урахуванням усіх можливих факторів ризику, зокрема статі пацієнта. Відомо, що чоловіки та жінки різняться не лише біологічно (біологія, фізіологія, генетика), але й за способом життя та звичками (паління, харчування, фізична активність), а також здатністю справлятися зі стресом. Тому існують особливості в поширеності хвороб за статтю [1, 2].

У сучасних концепціях патогенезу ерозивно-виразкових уражень шлунково-кишкового тракту велике значення надається порушенням у нейроендокринній системі травного тракту, які мають ґендерні особливості. Цікавим є вивчення ролі в формуванні ерозивних процесів функції ендотелію, моторної активності шлунково-кишкового тракту, процесів мікроциркуляції і регенерації [3], що також залежать від статі хворих.

Статеві відмінності дуже важливі для фізіології і патології. Наприклад, у постпубертатному віці жінки мають більш високий ризик розвитку хронічних запальних захворювань шлунково-кишкового тракту [4, 5].

На сьогодні широко відоме поняття «ґендерна медицина», яке враховує відмінності між чоловіками та жінками щодо всіх патофізіологічних шляхів, клінічних характеристик і фармакологічної чутливості, а також способу життя і культурних аспектів [6].

Активну участь у формуванні та регуляції захисних реакцій організму беруть цитокіни, які зумовлюють широкий спектр біологічних ефектів, регулюють розвиток місцевих запальних процесів у тканинах за участю різних типів клітин крові, ендотелію, сполучної тканини й епітелію, у межах імунної системи здійснюють зв’язок між неспецифічними захисними реакціями та специфічним імунітетом. На рівні організму цитокіни забезпечують міжклітинну взаємодію в імунній системі, здійснюють зв’язок між імунною, ендокринною, нервовою та іншими системами, забезпечують їх залучення в організацію й регуляцію захисних реакцій [7, 8].

У деяких працях [9, 10] вказано, що за рівнем прозапальних цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини альфа (TNF-α) та інтерлейкін-6 (ІЛ-6), можливо судити про активність запального процесу в гастродуоденальній зоні.

Дані щодо статевих відмінностей рівня захворюваності та вмісту цитокінів досить суперечливі. Так, деякі автори пишуть про відсутність різниці між чоловіками та жінками у світовій популяції [11]. Тоді як, за даними Liou та співавт., чоловіки більш схильні до захворювання на рак шлунка [12]. В дослідженнях Yuan не встановлено статистично значимої різниці рівня трансформуючого фактора росту β1 між чоловіками та жінками [13].

Мета роботи: оцінити ґендерні особливості цитокінового профілю у хворих на хронічний атрофічний гастрит.

Матеріали та методи

Обстежено 120 хворих на хронічний атрофічний гастрит, які перебували у відділенні захворювань шлунка та дванадцятипалої кишки, дієтології і лікувального харчування ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України». Подані для публікації матеріали не заперечують положенням біоетики. Критерії відбору до обстеження: атрофія в тілі шлунка за результатами гістологічного дослідження біоптатів.

Серед обстежених пацієнтів із хронічним атрофічним гастритом переважали жінки (n = 91; 75,8 %) віком від 30 до 82 років, у середньому (62,6 ± 2,3) року; чоловіків було 29 (24,2 %) осіб віком від 33 до 81 року, у середньому (57,5 ± 4,3) року. Контрольну групу становили 20 практично здорових осіб, серед яких чоловіків та жінок було порівну.

Рівень ІЛ-8, ІЛ-10, ІЛ-18, TNF-α, VEGF у сироватці крові визначали імуноферментним методом із використанням відповідних наборів реактивів фірми «Вектор-БЕСТ» (м. Новосибірськ, Росія) та аналізатора Stat Fax 303 Plus (США).

Для оптимізації математичної обробки результати вводили в базу даних, що побудована за допомогою електронних таблиць Microsoft Excel. Статистичне опрацювання результатів провели за допомогою пакета прикладних програм Statistica 6.1 (серійний номер AGAR909 E415822FA). Відповідність виду розподілу даних до закону нормального розподілу перевіряли за допомогою методу Шапіро — Уїлка. Статистичний аналіз отриманих даних включав розрахунок медіани (Ме), нижнього та верхнього квартилів (Q25; Q75). Порівняння кількісних показників здійснювали за допомогою U-критерію Манна — Уїтні. Статистичну значущість оцінювали на рівні не нижче ніж 95,0 % (р < 0,05). Вираженість взаємозв’язків між змінними оцінювали за допомогою значущих коефіцієнтів рангової кореляції Спірмена (r).

Результати та обговорення

Проведені нами дослідження показали, що в 46,2 % випадків рівень ІЛ-8 був підвищеним порівняно з показниками в контрольній групі. При цьому дані щодо ІЛ-8 у сироватці крові жінок вірогідно не відрізнялись від контрольних значень: 4,6 (2,55; 12,4) пг/мл проти 3,5 (2,62; 5,2) пг/мл (р > 0,05). Водночас у чоловіків вміст цього цитокіну був вірогідно підвищеним до 5,35 (3,63; 10,53) пг/мл (р < 0,05) порівняно з контрольною групою та в 1,3 раза (р > 0,05) порівняно з жінками (рис. 1).

Аналогічна картина мала місце при аналізі вмісту ІЛ-18, що вірогідно не відрізнявся у жінок від контрольних значень, становлячи 105,6 (64,6; 184,65) пг/мл, тоді як у чоловіків рівень ІЛ-18 був вірогідно підвищеним до 177,7 (129,35; 224,25) пг/мл (р < 0,05) проти 101,7 (54,5; 130,9) пг/мл у контрольній групі. Медіана концентрації ІЛ-18 у чоловіків була вище в 1,7 раза (р < 0,05) порівняно з жінками (рис. 2).

За результатами кореляційного аналізу встановлено, що рівень ІЛ-18 позитивно корелював із чоловічою статтю хворого (r = 0,61; р < 0,05) та наявністю кишкової метаплазії в куті шлунка (r = 0,56; р < 0,05).

Рівень TNF-α не мав ґендерної різниці, дорівнюючи у чоловіків 0,40 (0,20; 2,00) пг/мл та в жінок — 0,30 (0,10; 1,20) пг/мл (рис. 3). Статистично значущої різниці вмісту TNF-α у хворих обох статей та осіб контрольної групи не встановлено, однак у 25 % випадків відзначено підвищення рівня цього цитокіну.

Медіана рівня протизапального цитокіну ІЛ-10 у жінок та чоловіків була вірогідно зниженою до 3,05 (1,0; 6,08) пг/мл та 2,6 (0,68; 6,38) пг/мл порівняно з контрольною групою — 7,55 (4,3; 13,9) пг/мл та 6,81 (3,9; 11,4) пг/мл відповідно (рис. 4). При цьому статистично значущої різниці щодо концентрації ІЛ-10 залежно від статті виявлено не було.

Подальший аналіз коефіцієнтів співвідношення про- та протизапальних цитокінів показав, що у чоловіків спостерігається більш виражений дисбаланс у бік прозапальних цитокінів (рис. 5). Так, медіана коефіцієнта співвідношення ІЛ-18/ІЛ-10 у чоловіків в 2 рази вища порівняно з жінками: 65,36 (21,67; 154,25) проти 32,15 (12,76; 191,85) (р < 0,05). В осіб чоловічої статі в 1,5 раза більший і коефіцієнт співвідношення ІЛ-8/ІЛ-10, який становить 2,25 (1,29; 7,68) проти 1,49 (0,75; 9,78), але ця різниця не була статично значущою.

При оцінці вмісту VEGF у хворих із передраковими станами шлунка залежно від статі встановлено, що у чоловіків рівень VEGF був вірогідно підвищений в 1,4 раза (р < 0,05) порівняно з жінками: 288,35 (173,68; 415,50) мОд/мл проти 229,90 (126,10; 329,0) мОд/мл (рис. 6).

Отже, встановлене підвищення рівня прозапальних цитокінів у сироватці крові не індукує секрецію протизапальних цитокінів, що може сприяти прогресуванню запальних процесів у хворих на хронічний атрофічний гастрит. У чоловіків уміст прозапальних цитокінів і VEGF вірогідно вищий, ніж у жінок. Крім того, встановлені прямі кореляційні зв’язки між умістом VEGF і рівнем TNF-α (r = 0,47; р < 0,05), ІЛ-8 (r = 0,42; р < 0,05), ІЛ-18 (r = 0,58; р < 0,05) підтверджують дані про посилення експресії VEGF під впливом багатьох проангіогенних факторів росту та прозапальних цитокінів.

Висновки

1. У чоловіків із хронічним атрофічним гастритом спостерігається більш виражений дисбаланс у бік прозапальних цитокінів, зокрема рівень ІЛ-18 вищий у 1,7 раза (р < 0,05) в осіб чоловічої статі, ніж у жінок. Вміст VEGF у сироватці крові чоловіків перевищував аналогічний показник у жінок у 1,4 раза (р < 0,05).

2. Рівень протизапального цитокіну (ІЛ-10) не має суттєвої ґендерної різниці у пацієнтів із хронічним атрофічним гастритом.

3. Чоловіки при підвищенні рівня ІЛ-18 та VEGF більш як на 30 % потребують динамічного спостереження з метою раннього виявлення структурних змін слизової оболонки шлунка передракової спрямованості.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Інформація про фінансування. Робота виконується відповідно до плану наукових досліджень Державної установи «Інститут гастроентерології НАМН України» в рамках науково-дослідної роботи «Вивчити особливості коморбідного статусу та цитокінового балансу у хворих із передраковими станами шлунка та обґрунтувати нові підходи до діагностично-лікувальної тактики» (номер держреєстрації 0117U000579). Усі пацієнти підписали інформовану згоду на участь у цьому дослідженні.

Внесок авторів: Мосійчук Л.М. — концепція та дизайн дослідження; Татарчук О.М. — проведення імунологічних досліджень та їх аналіз, оформлення статті; Петішко О.П. — створення електронної бази даних, статистична обробка матеріалу, редагування статті.

Отримано/Received 28.10.2021

Рецензовано/Revised 10.11.2021

Прийнято до друку/Accepted 25.11.2021

Список литературы

Асфандиярова Н.С. и др. Гендерная и возрастная структура множественных хронических заболеваний пациентов Рязанской области. Клиницист. 2017. № 11(3–4). С. 65-72. https://doi.org/10.17650/1818-8338-2017-11-3-4-65-72
Дзюба О.М., Чепелевська Л.А., Карамзіна Л.А. Сучасні тенденції смертності населення працездатного віку від хвороб органів травлення. Вісник соціальної гігієни та організації охорони здоров’я України. 2016. № 1(67). С. 24-29.
Gonzalez, Z., Loganathan, P., Sarosiek, I., McCallum, R.W. Gender-related differences in gastroparesis. The American journal of the medical sciences. 2020. Vol. 360(5). P. 474-483.
Greuter T. et al. Gender differences in inflammatory bowel disease. Digestion. 2020. Vol. 101. Suppl 1. P. 98-104.
Першко А.М. и др. Частные вопросы патогенеза воспалительных заболеваний кишечника. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018. № 5(153). С. 140-149.
Ostan R. et al. Gender, aging and longevity in humans: an update of an intriguing/neglected scenario paving the way to a gender-specific medicine. Clinical Science. 2016. Vol. 130. No 19. P. 1711-1725.
Пасієшвілі Т.М. Оцінка особливостей змін та діагностичної інформативності цитокінового профілю в осіб молодого віку з гастроезофагеальною рефлюксною хворобою, яка перебігає на тлі автоімунного запалення. Сучасна гастроентерологія. 2019. № 2(106). С. 16-21.
Yoshimura A. et al. Negative regulation of cytokine signaling in immunity. Cold Spring Harbor perspectives in biology. 2018. Vol. 10(7). P. a028571.
Negovan A. et al. Cytokine TGF-β1, TNF-α, IFN-γ and IL-6 gene polymorphisms and localization of premalignant gastric lesions in immunohistochemically H. pylori-negative patients. International journal of medical sciences. 2021. Vol. 18(12). P. 2743-2751.
Esedov E.M., Akbieva D.S. Proinflammatory cytokines in the gastric juice in acid-related diseases before and after standart therapy. Клиническая лабораторная диагностика. 2019. № 64(8). С. 484-489.
Ng S.C. Emerging leadership lecture: Inflammatory bowel disease in Asia: emergence of a “Western” disease. J. Gastroenterol. Hepatol. 2015. Vol. 30. No 3. P. 440-445.
Liou J-M. et al. RANTES-403 polymorphism is associated with reduced risk of gastric cancer in women. J. Gastroenterol. 2008. Vol. 43(2). P. 115-123.
Yuan X-L. et al. Gastric cancer cells induce human CD4+Foxp3+ regulatory T cells through the production of TGF-β1. World J. Gastroenterol. 2011. Vol. 17(15). P. 2019-2027.