Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Gastroenterology" Том 54, №4, 2020

Back to issue

Возможно ли досрочное прекращение лечения нуклеоз(т)идными аналогами HBeAg-негативных больных гепатитом В? (По материалам ежегодной встречи Европейской ассоциации по изучению печени — EASL 2020)

Authors: Зайцев И.А., Кириенко В.Т.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина

Categories: Gastroenterology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Припинення лікування нуклеоз(т)идними аналогами хворих на хронічний HBеAg-негативний гепатит супроводжується високою частотою вірусологічних і біохімічних рецидивів. Вірусологічні рецидиви зазвичай передують біохімічним. У 20,7–49 % пацієнтів можливе значне (більш ніж 5–10-кратне) збільшення активності АЛТ і АСТ. У низці випадків після таких рецидивів розвивається імуноіндукована ремісія. Низький рівень HBsAg, що передує відміні лікування, є предиктором спонтанної елімінації інфекції та сероконверсії HBsAg. Імовірність цієї події близько 5 %, що вище відповідного показника при продовженні лікування нуклеотидними аналогами. Більшість хворих потребують відновлення терапії: до кінця року лікування відновлюється приблизно у 10 % хворих, ще 13 % мають суворі показання до відновлення лікування. 33 % пацієнтів знаходяться в сірій зоні прийняття рішення про необхідність повторної терапії.

Прекращение лечения больных хроническим HBеAg-негативным гепатитом нуклеоз(т)идными аналогами сопровождается высокой частотой вирусологических и биохимических рецидивов. Вирусологические рецидивы обычно предшествуют биохимическим. У 20,7–49 % пациентов возможно значительное (более чем 5–10-кратное) увеличение активности АЛТ и АСТ. В ряде случаев после таких рецидивов развивается иммуноиндуцируемая ремиссия. Низкий уровень HBsAg, предшествующий отмене лечения, является предиктором спонтанной элиминации инфекции и сероконверсии HBsAg. Вероятность этого события около 5 %, что выше соответствующего показателя при продолжении лечения нуклеотидными аналогами. Большинство больных нуждаются в возобновлении терапии: к концу года лечение возобновляется примерно у 10 % больных, еще 13 % имеют строгие показания к возобновлению лечения. 33 % пациентов находятся в серой зоне принятия решения о необходимости повторной терапии.

Termination of treatment with nucleos(t)ide analogs in patients with chronic HBeAg-negative hepatitis is accompanied by a high frequency of virological and biochemical relapses. Virological relapses usually precede biochemical ones. A significant (more than five to tenfold) increase in the activity of alanine aminotransferase and aspartate aminotransferase is possible in 20.7–49 % of patients. In some cases, after such relapses, immune-induced remission develops. Low HBsAg levels prior to discontinuation of treatment are predictors of spontaneous clearance of infection and HBsAg seroconversion. The probability of this event is about 5 %, which is higher than the corresponding indicator in patients who continued treatment with nucleos(t)ide analogs. Most patients need to resume therapy: by the end of the year, treatment is resumed in about 10 % of patients, another 13 % have strict indications for resuming treatment. 33 % of patients are in the gray zone when deciding about the need for retherapy.


Keywords

хронічний гепатит В; нуклеоз(т)идні аналоги; припинення лікування; рецидив; моніторинг; повторна терапія

хронический гепатит В; нуклеоз(т)идные аналоги; прекращение лечения; рецидив; мониторинг; повторная терапия

chronic hepatitis B; nucleos(t)ide analogs; disconti­nuation of treatment; relapse; monitoring; retherapy

Существует две принципиально различные стратегии лечения больных хроническим гепатитом В (ХГВ): использование пегилированного интерферона (Пег-ИФН) в надежде на развитие иммунного контроля за инфекцией и применение нуклеоз(т)идных аналогов (НА), когда контроль за заболеванием достигается непрерывным приемом противовирусных препаратов [1]. Решающим преимуществом Пег-ИФН является возможность развития иммунного контроля за инфекцией, который у части пациентов сохраняется и после прекращения лечения, а также ограниченная по времени продолжительность терапии (как правило — 48 недель). Однако рассчитывать на эффективную терапию Пег-ИФН можно лишь у ограниченного числа больных, так называемых «идеальных кандидатов» на лечение. Это, как правило, лица молодого возраста, скорее женщины, чем мужчины, с высокой гистологической активностью заболевания, отсутствием/минимальным фиброзом, низкой вирусной нагрузкой и генотипом D вируса. Кроме того, наличие большого числа противопоказаний к лечению Пег-ИФН, значимых побочных эффектов затрудняет назначение этого препарата широкому кругу больных ХГВ. Все перечисленное объясняет тот факт, что наиболее часто для лечения ХГВ во всем мире применяют НА, а не Пег-ИФН. Однако НА обеспечивают контроль над инфекцией только во время их приема, так что прекращение лечения почти неизбежно обозначает рецидив заболевания и необходимость возобновления терапии. В связи с этим большинство наднациональных руководств по лечению гепатита В рекомендует проводить лечение НА до исчезновения HBsAg. С учетом среднего темпа снижения количественного содержания HBsAg терапия НА до полного его исчезновения теоретически должна продолжаться более 35 лет, фактически — пожизненно (табл. 1) [2, 3]. По разным причинам (отсутствие финансирования государственных программ лечения больных ХГВ, необходимость планирования семьи, побочные эффекты терапии, низкая приверженность к лечению и пр.) для некоторых пациентов это является неприемлемым, в связи с чем возникает вопрос о возможности досрочного прекращения терапии НА.
Все имеющиеся на настоящий момент руководства так или иначе этот вопрос оговаривают (табл. 2). Во-первых, приоритетом остается лечение до исчезновения HBsAg, а еще лучше — до сероконверсии (появления анти-HBs). Во-вторых, досрочное прекращение лечения не может быть рекомендовано, оно может лишь рассматриваться у отдельных пациентов, имеющих определенный набор критериев. Главным из них является отсутствие цирроза печени. При его наличии какая-либо возможность преждевременной отмены терапии исключена. У НВеAg-позитивных больных непременным условием должна быть сероконверсия НВеAg (исчезновение НВеAg и появление антител к нему). Это событие является значимым в лечении данной категории пациентов, т.к. означает развитие частичного иммунного контроля над инфекцией и резко снижает вероятность рецидива заболевания после прекращения терапии. Вероятность сероконверсии НВеAg при терапии НА низкая: при лечении энтекавиром (ETV) и тенофовира дизопроксила фумаратом (TDF) — 21 %, при лечении тенофовира алафенамидом (TАF) — 10 % [1]. Обязательными дополнительными условиями являются отсутствие ДНК вируса гепатита В (ВГВ) и продолжающееся лечение НА не менее 12 месяцев после сероконверсии НВеAg. 
У HBeAg-негативных пациентов ориентиров, позволяющих рассчитывать на устойчивую ремиссию после прекращения лечения НА, меньше. Видимо, поэтому AASLD вообще не рассматривает возможность досрочного прекращения лечения этой категории больных и рекомендует проводить терапию НА до сероконверсии HBsAg, аргументируя это риском вирусологического рецидива, печеночной декомпенсации, рака печени и смерти [4]. EASL и APASL такую возможность предусматривают. Условием является отсутствие ДНК ВГВ на фоне терапии не менее 3 лет, согласно рекомендациям EASL, и не менее 1,5 года — согласно рекомендациям APASL, при условии, что общая продолжительность лечения составляет не менее 2 лет. Столь полярные различия в подходе к возможности прекращения лечения НА у больных с HBeAg-негативным ХГВ связаны с тем, что прекращение репликации вируса под влиянием НА легкодостижимо, наступает у большинства больных (90, 93 и 94 % при лечении ETV, TDF и TАF соответственно) и является исключительно результатом противовирусного эффекта препаратов, а не иммунного контроля со стороны организма [1]. Видимо, именно этой причиной объясняется то внимание, которое было уделено вопросу прекращения лечения НА у HBeAg-негативных больных на последней ежегодной встрече EASL. 
В исследование S. Hall c соавт. [5] было рекрутировано 111 HBeAg-негативных больных ХГВ, находившихся более 2 лет на терапии НА, у которых ДНК ВГВ отсутствовала последние 18 месяцев лечения. Авторы представили данные о частоте вирусологических и биохимических рецидивов, их тяжести, необходимости повторного назначения лечения к 48-й неделе после прекращения терапии НА.
Вирусологический рецидив развился у 107 из 111 пациентов (96,4 %). Медиана времени первой детекции ДНК ВГВ пришлась на 8-ю неделю после прекращения лечения (интервал 4–12 недель), при этом пиковых значений вирусная нагрузка достигала позже — на 12–36 неделе (медиана — 24 недели). У 21 % больных пиковые значения не превышали 2000 МЕ/мл, т.е. находились ниже уровня принятия решения о возобновлении терапии. Еще у 22 % они были в серой зоне (2000–20 000 МЕ/мл). У остальных вирусная нагрузка была высокой: выше 20 000 МЕ/мл (24 %) и выше 200 000 МЕ/мл (32 %). Интересно, что у пациентов, принимавших TDF, вирусологические рецидивы развивались раньше: уже к 8 неделе после прекращения лечения у 36 % больных определялась ДНК ВГВ, а к 16 неделе — практически у всех (93,8 %). В то время как среди получавших ETV к 16 неделе рецидив развился только у 25,8 % пациентов. Авторы не нашли каких-либо других предикторов, влиявших на время развития рецидива, кроме использованного для лечения лекарственного препарата. Это обстоятельство, очевидно, представляет для нас определенный интерес: большая часть больных ХГВ в Украине получает именно TDF.
В отличие от вирусологического биохимический рецидив с повышением трансаминаз выше 2 верхних границ показателя в норме (ВГПН) развился не у всех больных ХГВ (около 57 %). Но у 23 из них трансаминазы оказались повышены более чем в 10 раз (табл. 3). Причем у 15 пациентов пиковый уровень был достигнут между 8 и 24 неделей, еще у 8 — к концу года после прекращения лечения. Фактически первый пик совпал по времени с медианой первой детекции ДНК ВГВ, т.е. примерно с четырехнедельным запаздыванием после первого выявления ДНК, которое пришлось на 4–12 недели.
Как и в случае вирусологического рецидива, повышение трансаминаз развивалось раньше у больных, получавших TDF, чем у тех, кто получал ETV. И в этом случае авторам также не удалось найти каких-либо других предикторов, влиявших на время развития рецидива, кроме использованного для лечения лекарственного препарата. Важно, что как вирусологические, так и биохимические рецидивы, в том числе и со значительным повышением трансаминаз, могли развиваться не только непосредственно после прекращения лечения, но и в течение года, что, безусловно, требует постоянного и тщательного мониторинга показателей у больных, прервавших прием НА.
Это тем более важно, что, по данным других авторов, проводивших похожие исследования, биохимические рецидивы могут развиваться чаще, чем в рассматриваемом исследовании. Так, согласно данным Liem с соавт. [6], повышение трансаминаз после прекращения лечения НА наблюдалось у 89 % больных, причем у 61 % оно превышало 5 ВГПН, а у 49 % — 10 ВГПН. Отличием исследования Liem с соавт. был больший период наблюдения: приведенные выше данные были представлены на конец 72 недели после прекращения лечения НА.
Как известно, рецидивы после прекращения лечения могут таить в себе некоторую пользу, т.к. ведут к установлению иммунного контроля за инфекцией, а у некоторых больных — и к полной ее элиминации. В связи с этим Hall с соавт. [5], основываясь на динамике ДНК ВГВ, HBsAg и сывороточных трансаминаз, выделили два типа комбинированных рецидивов со значимым (более 5 ВГПН) повышением активности АЛТ/АСТ: «хорошие» и «плохие» (рис. 1).
«Хороший» рецидив отличался тем, что после вирусологического, следующего за ним биохимического рецидива наступало значимое снижение вирусной нагрузки, иногда до неопределяемого уровня, а содержание HBsAg падало более чем на 1 log. В дальнейшем уровень трансаминаз нормализовался, рецидивы заболевания не развивались и фактически речь шла об установившемся иммунном контроле за инфекцией. При «плохих» рецидивах снижение HBsAg отсутствовало или было незначительным (менее 1 log), имело место персистирующее или повторное повышение ДНК ВГВ выше 104 МЕ/мл, сопровождавшееся постоянным или периодическим повышением трансаминаз. «Хороших» рецидивов было меньше, но у 4 из 5 больных с такого типа рецидивом нормализовалась АЛТ и оставалась таковой в течение всего периода наблюдения. У большинства больных (21) были «плохие» рецидивы, причем у 5 из них было повторное повышение АЛТ выше 2 ВГПН, а у 4 повышение АЛТ выше 2 ВГПН продолжалось весь период наблюдения.
В исследовании Hall с соавт. предикторы развития клинически значимого рецидива (с повышением АЛТ > 5 ВГПН) не изучались, в то время как Liem с соавт. нашли, что такое событие более вероятно у мужчин, вирусная нагрузка у которых на 4–6 неделе после прекращения лечения НА превышает 104 МЕ/мл [6]. В этом случае кумулятивная частота рецидива составляет около 80 % (рис. 2).
Как было отмечено выше, развитие рецидива может иметь следствием установление иммунного контроля над инфекцией и даже ее полную элиминацию. В исследовании Hall с соавт. 5 из 111 пациентов утратили HBsAg (4,5 %). Это выше, чем у пациентов, которые находятся на лечении НА (0 % в регистрационных исследованиях для ETV, TDF, TAF), и описываемой при естественном течении спонтанной элиминации HBsAg (менее 1 %) [1]. Единственным предиктором описываемого события, по данным исследования Hall с соавт., был низкий уровень HBsAg (qHBsAg) на момент прекращения противовирусной терапии. На значимость уровня qHBsAg для индуцированной лечением Пег-ИФН элиминации инфекции указывали C.H. Chen с соавт.: при qHBsAg < 120 МЕ/мл вероятность исчезновения HBsAg после прекращения лечения у HBeAg-негативных больных составила 79,2 % [7]! В исследованиях Y.F. Liaw с соавт. и Y. Liang с соавт. уровень qHBsAg < 100 МЕ/мл указывал на минимальную вероятность рецидива после прекращения лечения НА [8, 9]. Интересно, что доля больных с содержанием qHBsAg < 100 МЕ/мл увеличивается после прекращения лечения НА: в исследовании Hall на момент прекращения терапии их было 18 %, к концу периода наблюдения (48 нед.) — 25 %, включая 5 % больных, утративших с сероконверсией HBsAg.
В цитируемом исследовании показаниями к возобновлению терапии были сочетание вирусологического рецидива ДНК ВГВ > 2000 МЕ/мл и повышение АЛТ > 10 ВГПН, которое продолжалось более 8 недель, или повышение АЛТ > 5 ВГПН, продолжавшееся более 16 недель [5]. Также предполагалось возобновить терапию в случае появления признаков декомпенсации функции печени (МНО > 1,5; билирубина > 2 ВГПН; асцита или печеночной энцефалопатии). К концу периода наблюдения у 11 больных терапия уже была возобновлена по тем или иным причинам. 14 пациентов имели показания к возобновлению лечения (ДНК ВГВ > 2000 МЕ/мл и повышение АЛТ > 2 ВГПН) согласно критериям EASL [1]. Не было показаний к возобновлению лечения у 33 больных. С учетом 5 пациентов, у которых исчез HBsAg, оставшиеся 37 человек находились в серой зоне (ДНК ВГВ > 2000 МЕ/мл или повышение АЛТ > 2 ВГПН). Таким образом, у 65,8 % пациентов лечение либо было возобновлено, либо они находились в окне принятия решения «лечить или не лечить».
С учетом достаточно смелых критериев для возобновления терапии в данном исследовании (повышение трансаминаз более чем в 10 раз в течение 8 недель или более чем в 5 раз в течение 16 недель) вопрос о безопасности пациентов с клинически значимыми рецидивами стоял очень остро. К счастью, только у 2 пациентов терапия была возобновлена в связи с повышением билирубина выше 2 ВГПН. Ни у одного больного не было критически значимого увеличения международного нормализованного отношения и не развились признаки декомпенсации. Не в последнюю очередь это было связано с тем, что в исследование не были включены пациенты с циррозом печени.
Приведенные данные позволяют сделать некоторые важные для повседневной практики выводы относительно возможности и перспектив прекращения лечения НА HBeAg-негативных больных с использованием критериев, приведенных в наднациональных руководствах. Во-первых, нужно отдавать себе отчет, что практически у 100 % больных разовьется вирусологический рецидив, что сразу же потребует организации динамического наблюдения за больным с целью определения значимости этого рецидива и решения вопроса о необходимости возобновления терапии. То, что вирусологический рецидив может развиваться не сразу, и даже к концу года после прекращения лечения, является дополнительным фактором неопределенности, осложняющим наблюдение за больным. Во-вторых, от 20,7 до 49 % больных, прекративших лечение, могут иметь клинически значимые рецидивы с повышением трансаминаз в 10 и более раз. В этом случае необходимо попытаться извлечь пользу из этого события и выждать максимально долго, не возобновляя противовирусную терапию. В исследовании Hall с соавт. этот период составлял 8 недель для больных с десятикратным и 16 недель — для пациентов с пятикратным повышением трансаминаз. Эти сроки не стандартизированы, и поэтому определение потенциальной пользы/риска от пролонгирования повторного назначения лечения целиком ложится на плечи лечащего врача. В-третьих, больше половины прекративших лечение пациентов будут находиться в серой зоне принятия решения о возобновлении терапии. И поскольку ни одно из наднациональных руководств строго не определяет критерии возобновления терапии, решение этого вопроса опять-таки ложится бременем на плечи наблюдающего за пациентом доктора. В-четвертых, надо отдавать себе отчет, что решение о возобновлении терапии принимается на основании лабораторных показателей, таких как вирусная нагрузка, количественное содержание HBsAg, уровень сывороточных трансаминаз. Поэтому очень важно иметь доступ к услугам современной лаборатории и проводить все исследования в одном и том же месте, чтобы обеспечить сопоставимость результатов.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при подготовке данной статьи.

Bibliography

  1. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2017 Aug. 67(2). 370-398.
  2. Zoutendijk R., Hansen B., van Vuuren A. et al. Serum HBsAg decline during long-term potent nucleos(t)ide analogue therapy for chronic hepatitis B and prediction of HBsAg loss. J. Infect. Dis. 2011 Aug 1. 204 (3). 415-8.
  3. Chevaliez S., Hézode Ch., Bahrami S., Grare M., Pawlotsky J.M. Long-term hepatitis B surface antigen (HBsAg) kinetics during nucleoside/nucleotide analogue therapy. finite treatment duration unlikely. J. Hepatol. 2013 Apr. 58 (4). 676-83. 
  4. Terrault N., Lok A., McMahon B. et al. Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment of Chronic Hepatitis B. AASLD 2018 Hepatitis B Guidance. Hepatology. 2018. 67 (4). 1560-1599.
  5. Hall S. A prospective study of nucleot(s)ide discontinuation in non-cirrhotic HBeAg-negative chronic hepatitis B patients. https://easl.6connex.eu/event/digital/en-us#!/Livesession
  6. Liem S., Scott F., Wong D. et al. FRI-190-Incidence and predictors of flares after discontinuing nucleos (t) ide analogue therapy in HBeAg negative patients with chronic hepatitis B. Results from the randomized controlled STOP study. J. Hepatol. 2019. 70 (S1). E474.
  7. Chen C., Lu S., Hung C. et al. The role of hepatitis B surface antigen quantification in predicting HBsAg loss and HBV relapse after discontinuation of lamivudine treatment. J. Hepatol. 2014 Sep. 61 (3). 515-22.
  8. Liaw Y., Leung N., Kao J. et al. Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update. Hepatol. Int. 2008 Sep. 2 (3). 263-83.
  9. Liang Y., Jiang J., Su M. et al. Predictors of relapse in chronic hepatitis B after discontinuation of anti-viral therapy. Aliment. Pharmacol. Ther. 2011 Aug. 34 (3). 344-52.

Back to issue