Статтю опубліковано на с. 9-16
/9.jpg)
Вступ
В арсеналі гастроентерологічних препаратів немає засобу, який би мав довшу історію, ніж вісмут, й настільки ж унікальні властивості.
Перші відомості про вісмут зустрічаються ще в XV столітті, але довгий час його вважали різновидом олова або свинцю. Власне як «вісмут» елемент був уведений у хімічну номенклатуру тільки в 1819 році шведським хіміком Й. Берцеліусом, після того як німецький вчений І. Потт установив його хімічну індивідуальність [1, 2].
Вісмут (Bi) — досить рідкісний елемент, він належить до категорії тяжких металів, але найменш токсичний з них. У зв’язку з вкрай складним всмоктуванням сполук вісмуту [2] професійні отруєння при роботі з ним практично не зустрічаються, канцерогенність цього металлу також не встановлена. Нетоксичність сполук вісмуту пояснюється переважно їх нерозчинністю у водних розчинах і біологічних рідинах, а також украй низькою біодоступністю. Опубліковані цікаві дані, що більшість сполук вісмуту є навіть менш токсичними, ніж хлорид натрію [3].
Давно було помічено, що вісмут є елементом, який, подібно до срібла, має антимікробні властивості. У працях багатьох медиків XV–XVII століття, у тому числі й таких відомих, як Парацельс і Валентин, згадуються вісмут та його сполуки як знезаражуючий, в’яжучий та антисептичний засіб. Його активно використовували в косметології, а також для лікування шкірних захворювань, кишкових інфекцій і для специфічної терапії сифілісу [4].
Фізіологічна роль вісмуту в організмі людини на сьогодні не визначена. Його надходження в організм з водою, повітрям або їжею мізерне (сумарно від 5 до 20 мкг/добу), при цьому всмоктування в шлунково-кишковому тракті не перевищує 5 %. Між органами й тканинами вісмут розподіляється відносно рівномірно. Деяке накопичення речовини спостерігали в печінці, нирках (до 1 мкг/г), селезінці та кістках. Виявляється вісмут і в головному мозку. За транспортування вісмуту до різних органів в організмі відповідальні лейкоцити [2].
Оптимізація застосування вісмуту як лікувального засобу стала можливою після розробки відповідних форм, зокрема солей, що дозволило ефективно здійснювати транспорт даного іона до безпосереднього місця його дії. З плином часу значення солей вісмуту в медицині зростає. На основі галату, тартрату, карбонату, трибромфенолату, субцитрату й субсаліцилату вісмуту розроблено безліч ліків. Пошук нових оптимізованих трансмітерів вісмуту триває, про що свідчить недавня розробка й застосування вісмут-тіолової композиції як більш ефективного антибактеріального агента порівняно з іншими його солями [5].
Найбільш широке застосування на сьогодні сполуки вісмуту знайшли в гастроентерології, а найбільш часто використовуваними серед них є вісмуту субсаліцилат і колоїдний субцитрат [6, 7].
Саме субцитрат колоїдний — препарат Де-Нол — становить найбільший інтерес з точки зору фармакологічних властивостей і клінічного застосування. Пік цих досліджень припадає на 80–90-ті роки минулого століття, між тим і сьогодні з’являється чимало робіт, що висвітлюють нові аспекти й цікаві можливості використання препарату.
Численні наукові розробки, експериментальні та клінічні, показали, що Де-Нол має широкий спектр механізмів дії, які умовно можна розподілити на дві групи: перша — цитопротекція; друга — антихелікобактерна дія. Схематично основні ланцюги механізму дії субцитрату колоїдного подані на рис. 1.
Взаємодія зі слизовою оболонкою шлунка
Доведено, що при потраплянні субцитрату колоїдного у шлунок він розподіляється по слизовій оболонці (СО) нерівномірно: більша частина концентрується в ділянці дефекту (дна виразки або ерозії), а решта розподіляється по неушкодженій слизовій [8]. У ділянці пошкодженої СО преципітати мають значно більші розміри й формують своєрідну полімерну плівку, що забезпечує захист слизової від ушкоджуючої дії пептичного фактора [9]. Вважається, що завдяки негативному заряду мікропреципітати вісмуту активно осідають на уражених ділянках слизової, які через велику кількості білків мають позитивний заряд. Утворені мікропреципітати можуть проникати в мікроворсинки й шляхом ендоцитозу потрапляти в клітини епітелію [10].
Водночас під впливом субцитрату колоїдного відбувається перерозподіл продукції муцинів — знижується рівень кислих муцинів в ушкодженому епітелії при одночасному підвищенні кількості нейтральних муцинів [11].
Збільшення продукції простагландинів і бікарбонату
У реалізації гастропротективної дії цей компонент механізму дії субцитрату колоїдного розглядається як основний, і саме він сприяє прискоренню загоєння ерозивних та виразкових уражень. Дозозалежне збільшення продукції простагландину Е2 було показано в експериментальних та клінічних дослідженнях [12, 13]. Так, у хворих із виразковим дефектом СО шлунка після трьох тижнів терапії субцитратом колоїдним концентрація простагландину Е2 у слизовій антрального відділу шлунка збільшувалася на 54 %, а в слизовій дванадцятипалої кишки — на 47 % [13].
Одночасно з секрецією простагландинів зростає й простагландинзалежна продукція бікарбонату, що збільшує буферну ємність слизу [14, 15]. Слід пам’ятати, що цей ефект значно знижується під впливом нестероїдних протизапальних засобів.
Зменшення активності пепсину
Антипепсинова активність субцитрату колоїдного була доведена дослідженнями in vitro N.B. Roberts зі співавт. у кінці минулого століття. За їх даними, у концентрації 25 і 50 г/л субцитрат колоїдний (після преінкубації зі шлунковим соком при рН 4) пригнічував протеолітичну активність пепсину (при рН 2) на 29 і 39 % відповідно [16]. J.H. Baron із співавт. підтвердив це в клінічному дослідженні, встановивши, що в пацієнтів із виразкою дванадцятипалої кишки субцитрат колоїдний (120 мг 4 рази/день) зменшував як базальну, так і стимульовану продукцію пепсину більше ніж на 30 % [17]. Передбачається, що ці ефекти опосередковані як безпосередньою інактивацією пепсину внаслідок утворення комплексів з вісмутом, так і зниженням активності головних клітин [18].
Зв’язування жовчних кислот
Властивість субцитрату колоїдного зв’язувати жовчні кислоти була описана після досліджень in vitro. Зокрема, було доведено, що при рН 2 субцитрат колоїдний зв’язує різні жовчні кислоти, особливо глікохенодеоксихолеву (до 50 %), різко втрачаючи цю активність при рН 4 [19]. На жаль, дотепер цей феномен не отримав клінічного підтвердження.
Вплив на ультраструктуру слизової оболонки шлунка
D. Hall із співавт. (1986) висловив припущення, що поряд з класично описаними фармакологічними ефектами вісмуту, завдяки яким забезпечується захист і відновлення слизової, прискорення репарації епітелію в зоні виразкового дефекту, субцитрат колоїдний запобігає гідролітичному руйнуванню епідермального фактора росту [12]. У дослідженні M.G. Moshal і співавт. (1979) у хворих із виразкою дванадцятипалої кишки застосування субцитрату колоїдного протягом шести тижнів призводило до епітелізації дефекту з формуванням нормального епітелію без зміни структури мікроворсинок [20]. Поряд з цим обговорюється здатність вісмуту стимулювати мембранний Са2+-чутливий рецептор (CaSR), що активується в нормі позаклітинним Са2+ і забезпечує підвищення внутрішньоклітинного Са2+, MAP-кіназної активності і в кінцевому підсумку проліферацію епітеліальних клітин слизової оболонки шлунка [21].
В експериментальних дослідженнях на мишах показана здатність іонів Bi за рахунок антагонізму з іонами Fe пригнічувати активність гастрину і, отже, можливість зниження надлишкової гастрит-обумовленої проліферації клітин [22].
Антихелікобактерна активність
Бактерицидна дія субцитрату колоїдного має дуже важливе значення, і саме цей феномен активно вивчається останніми роками й використовується в клінічній практиці. Відомо, що під дією іонів вісмуту H.pylori втрачає здатність до адгезії, знижується рухливість мікроорганізму, відбувається вакуолізація й фрагментація клітинної стінки, пригнічення ферментної системи бактерій, таким чином досягається бактерицидний ефект, що стосується як вегетативних, так і кокових форм мікроорганізмів [23]. Цей ефект при монотерапії субцитратом колоїдним, хоча й незначний (за даними різних авторів, перебуває в межах 14–40 %), різко потенціюється при одночасному призначенні з антибіотиками і, що важливо, не призводить до розвитку резистентності.
Вісмут, що проникає в H.pylori, локалізується в основному в ділянці клітинної стінки бактерії. Він активно взаємодіє з нуклеотидами й амінокислотами, пептидами й білками H.pylori. Молекулярні механізми антихелікобактерної дії сполук вісмуту вивчені достатньо повно, і вже не підлягає сумніву той факт, що основними мішенями в мікроорганізмі є білкові молекули (у тому числі ферменти). Експресія приблизно восьми білків піддається різнонаправленій регуляції під впливом іонів вісмуту [24].
Основні молекулярні механізми антихелікобактерної дії препаратів вісмуту, що сформулювали J.R. Lambert і Р. Midolo у 1997 році [25], а згодом доповнили інші дослідники [26], полягають у наступному:
1) блокада адгезії H.pylori до поверхні епітеліальних клітин;
2) пригнічення різних ферментів, що продукуються H.pylori (уреаза, каталаза, ліпаза/фосфоліпаза, алкілгідропероксидредуктаза тощо);
3) пряма взаємодія з білками теплового шоку (HspA, HspB), порушення структури й функції інших білків;
4) порушення синтезу АТФ;
5) порушення синтезу, структури й функції клітинної стінки та функції мембрани;
6) індукція вільнорадикальних процесів.
Одним з механізмів антибактеріальної дії іонів вісмуту є їх взаємодія з комплексом клітинної стінки/глікокаліксу, що має місце в деяких мікроорганізмів (у тому числі H.pylori), з витісненням двовалентних катіонів Mg2+ і Ca2+, необхідних для побудови полісахаридних ланцюжків. При цьому відбувається локальне послаблення ділянок глікокаліксу, що веде до порушення функціонування мікроорганізму й може активувати автолітичні процеси, які призводять до його загибелі [23].
Передбачається, що потрапляння вісмуту в H.pylori опосередковується через залізотранспортні шляхи, а проникнувши, він взаємодіє з ділянками зв’язування Zn (II), Ni (II) і Fe (III) білків і ферментів, порушуючи їх функцію (рис. 2) [27].
Препарати вісмуту, проникаючи в H.pylori, здатні індукувати потужний окислювальний стрес у мікроорганізмі, що призводить до гальмування діяльності багатьох ферментів у цілому [24].
Доведеним фактом у розвитку антихелікобактерного ефекту субцитрату колоїдного є інгібування таких важливих для мікроорганізму ферментів, як протеаза й уреаза. У мінімальній концентрації субцитрат колоїдний пригнічує загальну протеазну активність мікроорганізму приблизно на 87 % [24].
Як ще одна ферментна мішень препаратів вісмуту розглядається алкогольдегідрогеназа, що бере участь у продукції ацетальдегіду, який секретується мікроорганізмом і порушує локальні захисні фактори слизової, пригнічуючи секрецію білка [28].
З огляду на вищенаведені унікальні властивості субцитрату колоїдного не дивно, що він широко застосовується в клінічній практиці для лікування гастродуоденальних захворювань, перш за все ерозивно-виразкових уражень різної етіології, та ерадикаційної терапії. Спираючись на численні дослідження, проведені в різних регіонах світу, можна стверджувати, що включення субцитрату колоїдного до схем ерадикаційної терапії на сьогодні є дієвим засобом підвищення ерадикації, особливо у випадках високого ризику резистентності до кларитроміцину. Так, у контексті антибіотикорезистентності в останні роки опубліковано чимало цікавих робіт, що продемонстрували потенційне подолання резистентності H.pylori до кларитроміцину шляхом включення в лікувальні схеми субцитрату колоїдного, що наведено в табл. 1.
Власний досвід застосування препарату Де-Нол
У клініці ДУ «Інститут гастроентерології НАМН України» нами було проведено дослідження, присвячене вивченню ефективності чотирикомпонентної ерадикаційної терапії в динаміці у хворих з хронічним атрофічним гастритом, який розглядався нами в контексті передракового захворювання. Як відомо, первинна та вторинна профілактика раку шлунка починається з формування груп ризику і визначення тактики ведення цих пацієнтів. Сьогодні є абсолютно незаперечним той факт, що для хворих із морфологічно підтвердженими змінами слизової оболонки шлунка у вигляді атрофії, метаплазії й дисплазії найбільш ефективним заходом профілактики є проведення ерадикаційної терапії H.pylori.
Особливий інтерес у науковців викликає можливість досягнення регресу атрофії різного ступеня градації в результаті успішної ерадикації. Протягом тривалого часу атрофію вважали необоротним етапом розвитку хронічного гастриту, а найбільше, на що можна було сподіватися, це гальмування прогресування процесу. Між тим останніми роками з’явилися повідомлення про те, що ерадикація H.pylori при атрофічному гастриті сприяє відновленню морфологічного та функціонального стану слизової оболонки шлунка [41]. Однак при цьому рекомендують розрізняти заміну втрачених залоз і регенерацію спеціалізованих клітин в інтактних залозах, що може обумовити регенерацію парієтальних і головних клітин до повного відновлення їх функції [42].
Проте не завжди усунення інфекційного фактора може загальмувати прогресування структурних змін, особливо на рівні вираженої метаплазії та дисплазії, та запобігти розвитку аденокарциноми. Зокрема, L. Vannella із співавт. висловлюють думку, що в разі поєднання атрофії та кишкової метаплазії можливість їх оборотного розвитку обмежена [43].
Мета дослідження — визначити динаміку морфологічних показників атрофічного гастриту протягом 3 років після ерадикації Н.pylori за допомогою чотирикомпонентної схеми.
Матеріали та методи
У дослідження були включені 53 пацієнти (30 жінок та 23 чоловіки) з атрофічним гастритом, асоційованим з Н.pylori, віком від 30 до 64 років (середній вік — (54,31 ± 4,56) року). Діагноз верифікували за допомогою ендоскопічного та морфологічного досліджень.
Наявність Н.pylori-інфекції визначали за допомогою швидкого уреазного тесту та цитології мазків-відбитків. Для класифікації хронічного гастриту застосовували систему OLGA, що дозволяє провести оцінку гістологічних ознак вираженості запалення та атрофії в антральному відділі й тілі шлунка з визначенням інтегральних показників — ступеня та стадії хронічного гастриту. Така система дає змогу отримати повну характеристику гастриту та оцінити динаміку його змін [44].
Для лікування в усіх хворих застосовували чотирикомпонентну антихелікобактерну терапію: інгібітори протонної помпи (ІПП) (40 мг/добу) + амоксицилін (2000 мг/добу) + кларитроміцин (1000 мг/добу) та вісмуту субцитрат колоїдний (Де-Нол) (240 мг двічі на добу). Тривалість лікування становила 10 днів.
Динаміку ендоскопічних та морфологічних показників досліджували один раз на рік протягом 3 років.
Результати та обговорення
Контроль ерадикації здійснювали через 4–6 тижнів після завершення антихелікобактерної терапії. Позитивного ефекту було досягнуто у 50 (94,3 %) пацієнтів. У решти хворих була застосована терапія другої лінії або послідовна терапія, що в кінцевому підсумку дало змогу досягти ерадикації Н.pylori у всіх пацієнтів.
Аналіз морфологічних показників через 1 рік від початку спостереження засвідчив виражене зменшення ознак запалення — лімфоплазмоцитарної та нейтрофільної інфільтрації — у 34 (64,2 %) та 40 (75,5 %) хворих відповідно. Регрес атрофії СО шлунка зареєстровано в 6 (11,3 %) обстежених пацієнтів, а прогресування — у 2 (3,8 %) (рис. 3). У 5 (9,4 %) хворих, у яких атрофічні зміни виявлялися лише в антрумі, що оцінювалося як І стадія атрофії, через рік після проведення ерадикації вони не виявлені взагалі.
Неповна кишкова метаплазія була діагностована в 38 (71,7 %) пацієнтів. Морфологічне дослідження через 1 рік свідчило, що регрес ознак метаплазії мав місце в 3 (5,7 %) пацієнтів, причому це спостерігалося лише у хворих з І та ІІ стадією процесу, а прогресування виявлено у 2 (3,8 %) пацієнтів (рис. 4).
Дисплазію шлункового епітелію мали 12 (22,6 %) обстежених. На жаль, незважаючи на ефективну ерадикацію та позитивну динаміку клінічних показників, протягом першого року спостереження у 2 (3,8 %) пацієнтів діагностовано рак in situ. В інших обстежених динаміка диспластичних змін, як позитивна, так і негативна, була відсутня.
Через 2 роки під наглядом залишилися 46 пацієнтів. При обстеженні в більшості хворих (86,9 %) морфологічні ознаки запалення були відсутні або виражені мінімально. Регрес атрофічних змін та неповної кишкової метаплазії зафіксовано в 9 (19,5 %) та 6 (13,0 %) хворих відповідно, а прогресування цих процесів — у 5 (10,9 %) та 3 (6,5 %) пацієнтів відповідно. В інших обстежених змін не виявлено. Дисплазія шлункового епітелію залишалася без будь-якої динаміки.
Через 3 роки спостереження проведене в 40 осіб. Мінімальні морфологічні ознаки запалення зафіксовано лише в 4 (10,0 %) пацієнтів. Позитивна динаміка атрофічних змін була в 9 (22,5 %) пацієнтів, неповної кишкової метаплазії — у 6 (15,0 %). Прогресування атрофії та кишкової метаплазії виявлене в 3 (7,5 %) та 6 (5,0 %) обстежених відповідно. Ознаки дисплазії не прогресували. Випадків рецидиву або реінфікування Н.pylori у жодного хворого не зафіксовано. Раку шлунка (крім 2 випадків у 1-й рік спостереження) виявлено не було.
Отже, враховуючи світовий досвіт та результати наших досліджень щодо використання Де-Нолу як компонента антихелікобактерної терапії, можна стверджувати, що даний препарат є безпечним засобом з доведеною ефективністю та заслуговує на широке використання в клінічній практиці.
Усунення інфекційного фактора як основного етіологічного чинника (шляхом застосування чотирикомпонентної терапії з Де-Нолом) сприяло позитивній динаміці запальних та перебудовних змін у слизовій оболонці шлунка. Динамічне спостереження протягом 3 років показало, що з часом кількість пацієнтів з позитивною динамікою структурних змін у слизовій шлунка поступово збільшується. Проте повністю загальмувати прогресування патологічного процесу не вдалося. Близько 10 % хворих мали негативну динаміку перебудовних змін слизової шлунка, що потребує ретельного спостереження та спонукає до пошуку нових ефективних лікувальних засобів.
Список литературы
1. Глинка Н.Л. Общая химия / Н.Л. Глинка. — М., 2004. — 702 с.
2. Yang N. Biological chemistry of antimony and bismuth / N. Yang, H. Sun // Biological chemistry of arsenic, antimony and bismuth. — Singapore: John Wiley & Sons Ltd., 2011. — 400 р.
3. Salvador J.A. Bismuth compounds in medicinal chemistry / J.A. Salvador, S.A. Figueiredo, R.M. Pinto, S.M. Silvestre // Future Med. Chem. — 2012. — Vol. 4, № 11. — P. 1495-1523.
4. Kuever R.A. Bismuth compounds / R.A. Kuever, L.M. Wheeler. United States Patent US2414650. Publication Date: January 21, 1947. Application Number: US48796443A.
5. Bismuth-thiols as antiseptics for epithelial tissues, acute and chronic wounds, bacterial biofilms and other indications. United States Patent US8389021. Publication Date: 03.05.2013.
6. Lee S.P. A potential mechanism of action of colloidal bismuth subcitrate; diffusion barrier to hydrochloric acid / S.P. Lee // Scand. J. Gastroenterol. — 1982. — Vol. 17, Suppl. 80. — P. 17-21.
7. Turner N.C. The influence of native porcine gastric mucus gel on hydrogen ion diffusion: the effect of potentially ulcerogenic agents / N.C. Turner, G.P. Martin, C. Marriott // J. Pharm. Pharmacol. — 1985. — Vol. 37, № 11. — P. 776-780.
8. Soutar R.L. Interaction of tripotassium dicitrato bismuthate with macrophages in the rat and in vitro / R.L. Soutar, S.B. Coghill // Gastroenterology. — 1986. — Vol. 91, № 1. — P. 84-93.
9. Mendis A.H.W. Helicobacter pylori and bismuth / A.H.W. Mendis, B.J. Marshall // Biological chemistry of arsenic, antimony and bismuth. — Singapore: John Wiley & Sons Ltd., 2011. — 400 р.
10. Coghill S.B. The ultrastructural localisation of De-Nol (colloidal tripotassium dicitrato-bismuthate — TDB) in the upper gastrointestinal tract of man and rodents following oral and instrumental administration / S.B. Coghill, D. Hopwood, S. McPherson, S. Hislop // J. Pathol. —1983. — Vol. 139, № 2. — P. 105-114.
11. Hollanders D. Mucus secretion in gastric ulcer patients treated with tripotassium dicitrato bismuthate (De-Nol) / D. Hollanders, S.M. Morrissey, J. Mehta // Br. J. Clin. Pract. — 1983. — Vol. 37, № 3. — P. 112-114.
12. Hall D.W.R. Protective properties of colloidal bismuth subcitrate on the gastric mucosa / D.W.R. Hall, W.E. van de Hoven // Scand. J. Gastroenterol. — 1986. — Vol. 21, Suppl. 122. — P. 11-13.
13. Effects of colloidal bismuth subcitrate and aluminum hydroxide on gastric and duodenal levels of prostaglandin E2 / R. Estela, A. Feller, C. Backhouse [et al.] // Rev. Med. Chil. — 1984. — Vol. 112, № 10. — P. 975-981.
14. De-Nol stimulates gastric and duodenal alkaline secretion through prostaglandin dependent mechanism / S.J. Konturek, J. Bilski, N. Kwiecien [et al.] // Gut. — 1987. — Vol. 28, № 12. — P. 1557-1563.
15. Crampton J.R. Effect of certain ulcer-healing agents on amphibian gastroduodenal bicarbonate secretion / J.R. Crampton, L.C. Gibbons, W.D. Rees // Scand. J. Gastroenterol. — 1986. — Vol. 21, Suppl. 125. — P. 113-118.
16. Roberts N.B. Effect of cyclo-alkyl lactamimides upon amylase, lipase, trypsin and chymotrypsin / N.B. Roberts, W.H. Taylor, C. Westcott // J. Pharm. Pharmacol. — 1982. — Vol. 34, № 6. — P. 397-400.
17. Acid, pepsin, and mucus secretion in patients with gastric and duodenal ulcer before and after colloidal bismuth subcitrate (De-Nol) / J.H. Baron, J. Barr, J. Batten [et al.] // Gut. — 1986. — Vol. 27, № 5. — P. 486-490.
18. Pharmacological properties of colloidal bismuth subcitrate (CBS, De-Nol) / J. Wieriks, W. Hespe, K.D. Jaitly [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. — 1982. — Vol. 17, Suppl. 80. — P. 11-16.
19. Stiel D. Uptake and subcellular localisation of bismuth in the gastrointestinal mucosa of rats after short term administration of colloidal bismuth subcitrate / D. Stiel, D.J. Murray, T.J. Peters // Gut. — 1985. — Vol. 26, № 4. — P. 364-368.
20. Does the duodenal cell ever return to normal? A comparison between treatment with cimetidine and denol / M.G. Moshal, M.A. Gregory, C. Pillay, J.M. Spitaels // Scand. J. Gastroenterol. — 1979. — Vol. 14, Suppl. 54. — P. 48-51.
21. Bismuth subsalicylate increases intracellular Ca2+, MAP-kinase activity, and cell proliferation in normal human gastric mucous epithelial cells / J. Gilster, K. Bacon, K. Marlink [et al.] // Dig. Dis. Sci. — 2004. — Vol. 49, № 3. — P. 370-378.
22. Bismuth ions inhibit the biological activity of non-amidated gastrins in vivo / S. Kovac, S.W. Loh, S. Lachal [et al.] // Biochem. Pharmacol. — 2012. — Vol. 83, № 4. — P. 524-530.
23. Bismuth-mediated disruption of the glycocalyx-cell wall of Helicobacter pylori: ultrastructural evidence for a mechanism of action for bismuth salts / C.W. Stratton, R.R. Warner, P.E. Coudron, N.A. Lilly // J. Antimicrob. Chemother. — 1999. — Vol. 43, № 5. — P. 659-666.
24. A proteomic approach for the identification of bismuth-binding proteins in Helicobacter pylori / R.G. Ge, X. Sun, Q. Gu [et al.] // J. Biol. Inorg. Chem. — 2007. — Vol. 12, № 6. — P. 831-842.
25. Lambert J.R. The actions of bismuth in the treatment of Helicobacter pylori infection / J.R. Lambert, P. Midolo // Aliment. Pharmacol. Ther. — 1997. — Vol. 11, Suppl. 1. — P. 27-33.
26. Ge R.G. Bioinorganic chemistry of bismuth and antimony: target sites of metallodrugs / R.G. Ge, H.Z. Sun // Acc. Chem. Res. — 2007. — Vol. 40, № 4. — P. 267-274.
27. Xia W. Functional disruption of HypB, a GTPase of Helicobacter pylori, by bismuth / W. Xia, H. Li, H. Sun // Chem. Commun. (Camb.). — 2014. — Vol. 50, № 13. — P. 1611-1614.
28. Inhibition of alcohol dehydrogenase by bismuth / L. Jin, K.Y. Szeto, L. Zhang [et al.] // J. Inorg. Biochem. — 2004. — Vol. 98, № 8. — P. 1331-1337.
29. A triple and quadruple therapy with doxycycline and bismuth for first-line treatment of Helicobacter pylori infection: a pilot study / A.F. Ciccaglione, L. Cellini, L. Grossi [et al.] // Helicobacter. — 2015. — № 20(5). — 390-396.
30. Role of bismuth in the eradication of Helicobacter pylori / H. Alkim, A.R. Koksal, S. Boga [et al.] // Am. J. Ther. — 2016. [Epub ahead of print]
31. First-line bismuth-containing five-day concomitant quintuple therapy for Helicobacter pylori eradication / C. Dolapcioglu, M. Sayiner, E.E. Akkus [et al.] // Helicobacter. — 2016. — № 21(2). — P. 100-105.
32. The efficacy of two-week quadruple first-line therapy with bismuth, lansoprazole, amoxicillin, clarithromycin on Helicobacter pylori eradication: a prospective study / B. Ergül, Z. Doğan, M. Sarikaya, L. Filik // Helicobacter. — 2013. — № 18(6). — P. 454-458.
33. Comparison of three different regimens against Helicobacter pylori as a first-line treatment: A randomized clinical trial / A. Kefeli, S. Basyigit, A.O. Yeniova [et al.] // Bosn. J. Basic Med. Sci. — 2016. — Vol. 16(1). — P. 52-57.
34. Seven-day bismuth-based quadruple therapy as an initial treatment for Helicobacter pylori infection in a high metronidazole resistant area / R.K. Vilaichone, H. Prapitpaiboon, P. Gamnarai [et al.] / Asian Pac. J. Cancer Prev. — 2015. — Vol. 16(14). — P. 6089-6092.
35. Prapitpaiboon H. High efficacy of levofloxacin-dexlansoprazole-based quadruple therapy as a first line treatment for Helicobacter pylori eradication in Thailand / H. Prapitpaiboon, V. Mahachai, R.K. Vilaichone // Asian Pac. J. Cancer Prev. — 2015. — Vol. 16(10). — P. 4353-4356.
36. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication / Sun Q., Liang X., Zheng Q. [et al.] // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15(3). — P. 233-238.
37. Malfertheiner P. Infection: bismuth improves PPI-based triple therapy for H. pylori eradication / P. Malfertheiner // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 7(10). — P. 538-539.
38. Фадеенко Г.Д. Место висмута субцитрата в комплексной терапии пациентов с язвенной болезнью, ассоциированной с Нelicobacter pylori / Г.Д. Фадеенко, Е.В. Колесникова // Сучасна гастроентерологія. — 2015. — № 1. — С. 37-43.
39. Дорофеев А.Э. Коллоидный субцитрат висмута в лечении хеликобактерной инфекции / А.Э. Дорофеев, Н.Н. Руденко, А.В. Сибилев // Гастроентерологія. — 2016. — № 1(59). — С. 26-29.
40. Палій І.Г. До питання ефективності ерадикаційної терапії з використанням три- та чотирикомпонентних схем: місце препаратів вісмуту / І.Г. Палій, С.В. Заїка, А.П. Піддубецька // Сучасна гастроентерологія. — 2014. — № 2. — С. 77-84.
41. Атрофический гастрит как предраковое состояние желудка: новый взгляд на старую проблему / Е.А. Коган, В.П. Тюрин, В.Д. Креймер [и др.] // Клин. мед. — 2011. — № 1. — С. 34-37.
42. Бабак О.Я. Морфологические изменения слизистой оболочки желудка при хроническом атрофическом гастрите после проведения антихеликобактерной терапии / Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. // Сучасна гастроентерологія. — 2007. — № 6(38). — С. 36-39.
43. Regression of atrophy in patients with atrophic body gastritis following Helicobacter pylori treatment / L. Vannella, E. Lahner, C. Bordi [et al.] // Gut. — 2009. — Vol. 58 (Suppl. 2). — P. 72.
44. Атрофічний гастрит: оптимізація діагностики, класифікації та прогнозування: Метод. рекомендації / Ю.М. Степанов, М.Ю. Зак, Л.М. Мосійчук, Ю.А. Гайдар. — К., 2012. — 32 с.
/10.jpg)
/12.jpg)
/13_2.jpg)
/13.jpg)
/14.jpg)