Нові книги
СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий
АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ
КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ
СТОМАТОЛОГИ
ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий
ТРАВМАТОЛОГИ
ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)
ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ
ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ
АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ
ГІНЕКОЛОГИ
Газета "Новини медицини та фармації" №11 (781), 2022
Повернутися до номеру
Вплив стресу на ендотелій та формування інсулінорезистентності
Автори: Тетяна Чистик
Рубрики: Сімейна медицина/Терапія
Розділи: Довідник фахівця
Версія для друку
Стрес — це неспецифічна загальна реакція організму у відповідь на надмірне або патологічне подразнення (фізичне або психологічне), що проявляється надмірним напруженням реактивності (змінами гомеостазу та стану нервової й ендокринної системи) [1]. Стрес може справляти різний вплив на організм людини, тому його поділяють на еустрес, який викликається, як правило, позитивними подіями в житті людини, та дистрес, що негативно впливає на стан її здоров’я. Дистрес найчастіше пов’язаний з несприятливими життєвими ситуаціями, у тому числі військовими подіями, коли внаслідок обстрілів та звуків повітряної тривоги виникають страх за власне життя і життя своїх близьких [2].
На сьогодні це особливо актуально для нашої країни, яка знаходиться в умовах тяжкої війни, кожен день якої приносить тривожні новини та небезпеку. Тривалий стрес пошкоджує механізми саморегуляції організму: змінюється природний цикл сну і неспання, у результаті знижується працездатність і самоконтроль, погіршується пам’ять і увага. Також порушуються добові коливання рівня гормонів, ритми дихання і серцебиття. Хронічний стрес послаблює імунітет та ускладнює перебіг і прогноз будь-яких соматичних захворювань [4].
Нейроендокринні осі загального адаптаційного синдрому при стресі
Дослідження стресу довели, що в патогенезі всіх захворювань розрізняють власне пошкодження і компенсаторно-пристосувальні реакції організму на нього. Саме з таких позицій Ганс Сельє оцінив комплекс змін, викликаних стресом, і пізніше назвав його загальним адаптаційним синдромом [5]. Захисна роль синдрому полягає у формуванні неспецифічної резистентності організму до патогенних агентів незалежно від їх природи.
Згідно з концепцією Ганса Сельє, відповідь організму на стресорний вплив містить три стадії — тривоги, резистентності, а при триваючому впливі стресора — виснаження.
При впливі екстремальних факторів першими вмикаються механізми короткочасної екстреної адаптації (стадія тривоги). Роль наступної стадії стресу — підтримка досягнутого рівня адаптованості, що забезпечується механізмами довготривалої адаптації. Значення цього періоду — мобілізація і перерозподіл енергетичних ресурсів в організмі. Підвищений рівень кортизолу, активація внаслідок цього глюконеогенезу в печінці, зниження утилізації глюкози в периферичних тканинах та зменшення її кількості викликає гіперінсулінемію, яка при тривалому перебігу призводить як до інсулінорезистентності, так і до виснаження резервів бета-клітин. З причини зниження компенсації хронічна гіперглікемія, діючи на бета-клітини, призводить до зниження секреції інсуліну, а глюкозотоксичний ефект — до її апоптозу [3, 8].
Кортизол стимулює конверсію протеїнів, жирів і вуглеводів в енергію, забезпечуючи клітини енергією навіть після того, як виснажені запаси глюкози в печінці і м’язах, посилює синтез глюкози і її секрецію в кров. Тому при тривалому стресі клітини відчувають недостатність енергії, так званий енергетичний голод [6, 7].
При стресі підвищений рівень кортизолу створює умови для відповідної реакції клітини або органа на дію іншого гормона — адреналіну, глюкагону, лютеотропного гормона і деяких інших гормонів — на різні органи і тканини, знижує рівень естрогену, прогестерону та тестостерону, тим самим гальмує статеву функцію [6, 7]. Через зниження рівня естрогенів у жінок прискорюються процеси старіння організму [3, 8, 10].
Крім того, під впливом високого рівня кортизолу відбувається зниження рівня оксиду азоту, що пригнічує активність синтази оксиду азоту [9]. Як наслідок інсулінорезистентності та зниження рівня інсуліну в крові в ендотеліальних клітинах активується фермент протеїнкіназа G, який збільшує проникність судинних клітин для білків і порушує ендотелійзалежну релаксацію судин, активуються процеси перекисного окиснення, продукти якого пригнічують судинорозширювальну функцію ендотелію. Усі ці фактори викликають розвиток ендотеліальної дисфункції та підвищують ризик розвитку кардіоваскулярної патології [9].
Тривалий стан стресу призводить до нейроендокринного виснаження, при якому відмічається зниження рівня усіх стресорних гормонів та розвиток соматичних захворювань, серед яких найбільше значення мають цукровий діабет 2-го типу та артеріальна гіпертензія [3, 8].
Механізм розвитку ендотеліальної дисфункції при хронічному стресі: центральна роль оксиду азоту
Ендотелій — безперервний шар клітин, що вистилає внутрішню поверхню кровоносних судин. Протягом довгих років ендотелій розглядався виключно як пасивний бар’єр між кровотоком і міжклітинним простором судинної стінки. Однак ця теорія була переглянута після відкриття J. Vane і S. Banting зі співавторами (1976–1977) простагландину X, який згодом був названий простацикліном. Їхня робота продемонструвала роль ендотелію в синтезі вазо–активних речовин, що сприяють розслабленню гладких міоцитів та пригніченню агрегації тромбоцитів [13, 14].
На сьогодні стало очевидним, що ендотелій є важливим нейроендокринним органом, який підтримує гомеостаз шляхом модулювання судинного тонусу, транспорту біологічних речовин у клітини, захисту стінки судин, регуляції запальних і репаративних процесів у відповідь на пошкодження. Ендотелій продукує різні біологічно активні речовини, у сукупності названі ендотеліальними вазодилататорами і вазоконстрикторами. Баланс між цими двома групами визначає судинний тонус і місцевий кровотік [5, 15].
До ендотеліальних вазодилататорів належать оксид азоту (NO), простациклін, а також ендотеліальні гіперполяризуючі фактори (сульфід водню, пероксид водню, монооксид вуглецю та інші).
NО є найпотужнішим ендогенним вазодилататором. Проникаючи з ендотеліальних клітин до гладком’язових клітин судинної стінки і зв’язуючись з гуанілатциклазою, він призводить до вивільнення циклічного гуанозинмонофосфату і стимуляції протеїнкінази G, у результаті чого знижується концентрація внутрішньоклітинного кальцію і відбувається вазорелаксація. Крім того, NО має протизапальні властивості, інгібуючи синтез цитокінів та міграцію лейкоцитів у судинну стінку, гальмуючи проліферацію гладком’язових клітин та адгезію тромбоцитів [11, 12, 16–18].
Серед основних ендотеліальних вазоконстрикторів можна виділити ендотелін-1 і ангіотензин II, які є найпотужнішими судинними констрикторами. Ефект ангіотензину II, опосередкований ангіотензиновими рецепторами 1-го типу, проявляється не тільки вираженою вазоконстрикцією, але і посиленням гіпертрофії гладком’язових клітин, стимуляцією секреції альдостерону і утворення вільних радикалів, констрикцією еферентних артеріол клубочків і активацією симпатоадреналової системи [18, 19]. Крім сильної вазоконстрикторної дії, ендотелін-1 стимулює проліферацію гладком’язових клітин, інгібує фібриноліз, посилює активність ренін-ангіотензинової та симпатоадреналової систем [19, 20].
Таким чином, дисфункція ендотелію пов’язана з порушенням балансу між ендогенними факторами судинної релаксації і констрикції, з переважанням останніх. Зазнаючи структурних і функціональних змін, ендотелій втрачає свою захисну і антитромботичну функцію, активує процеси проліферації і механізми ремоделювання, перетворюючись на проатеросклеротичну структуру. При порушенні нормального функціонування ендотелій також стає джерелом утворення речовин, що справляють несприятливий вплив на судинну стінку, таких як ендотелін-1, тромбоксан А2, простагландин Н2 і вільні радикали [21].
При хронічному стресі центральну роль у розвитку ендотеліальної дисфункції має оксид азоту. Як відомо, NO утворюється із аліфатичної незамінної амінокислоти — аргініну за допомогою ферментів із родини NО-синтаз. На сьогодні відомі три основні форми NO-синтази: нейрональна, ендотеліальна та індуцибельна (мононуклеарна або макрофагальна). Нейрональна та ендотеліальна NO-синтази мають стабільну активність, тоді як активність індукованої NO-синтази регулюється цитокінами в досить широкому діапазоні [11, 22, 23]. Доступність L-аргініну для ендотеліальної NO-синтази розглядають як одну з визначальних умов продукції ендогенного NO.
Саме ця сполука регулює активність і послідовність запуску всіх інших біологічно активних речовин, що продукуються ендотелієм. Оксид азоту не тільки викликає розширення судин, але і блокує проліферацію гладком’язових клітин, перешкоджає адгезії клітин крові і має антиагрегантні властивості [12].
При тривалому стресі під впливом високого рівня кортизолу та розвитку інсулінорезистентності відбувається зниження синтезу NO із аргініну, а також його підвищена деградація та погіршення дифузії оксиду азоту до клітин-мішеней [22].
Доведено, що тривалий, хронічний стрес підвищує ризик серцево-судинних захворювань — артеріальної гіпертензії, стенокардії, інфаркту міокарда, інсульту. Порушення ендокринної системи, яка вимушена постійно вкидати в кров додаткове харчування у вигляді глюкози і жирних кислот, призводить до розвитку цукрового діабету.
Застосування L-аргініну (Тівортіну) — основний фармакологічний підхід до відновлення функції ендотелію
При наявності ендотеліальної дисфункції терапевтичним заходом може бути вплив на ендотелійзалежну вазодилатацію шляхом посилення вивільнення оксиду азоту або поліпшення його біодоступності. У цьому випадку варто згадати біохімічний процес синтезу оксиду азоту: він утворюється з L-аргініну за допомогою ферменту NO-синтази. Саме тому перспективним методом впливу на стінку судини за умови порушення ендотеліальної функції є застосування природного попередника оксиду азоту — L-аргініну [23]. Це обумовлено тим, що аргінін чинить антиоксидантну дію — зниження продукції вільних радикалів та їх накопичення; обумовлює пригнічення вивільнення асиметричного диметиларгініну (ADMA) — найважливішого блокатора NO-синтази; запобігає продукції факторів адгезії (зменшення адгезії лейкоцитів та тромбоцитів до ендотелію); пригнічує синтез ендотеліну-1, який виконує роль вазоконстриктора [24].
Низка експериментальних і клінічних досліджень показала, що введення субстрату для синтезу NO, L-аргініну, зменшує прояви ендотеліальної дисфункції.
У дослідженні J. Loscalzo було показано, що L-аргінін може потенціювати синтез NO і зменшувати прояви ендотеліальної дисфункції завдяки відновленню активності eNOS [25]. L-аргінін перешкоджає окисненню ВН4 — основного кофактора NOS. Також L-аргінін гальмує окиснення ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), які, у свою чергу, знижують рівень NO; розриває комплекс eNOS з кавеоліном, який пригнічує активність фермента; відновлює порушені ЛПНЩ функції біомембран, у тому числі мембранозв’язаних рецепторів, що опосередковують стимулюючу активність eNOS на вплив низки біологічно активних сполук, залежних від NO вазодилататорів. Він перешкоджає викликаному супероксиданіоном і ЛПНЩ роз’єднанню eNOS, у результаті чого вона починає постачати електрони молекулярному кисню і збільшувати кількість супероксиданіону, сприяючи порушенню рівноваги NO/O2– в сторону останнього.
Крім того, L-аргінін підвищує біоактивність NO за допомогою прямої антиоксидантної активності, стимулює виділення гістаміну з основних клітин, що доповнює судинорозширювальний ефект, знижує активність норадреналіну, і це сприяє дії ендогенних вазодилататорів, таких як NO [26]. Застосування L-аргініну in vivo знижує рівень NOS-опосередкованого супероксиду [27], впливає на внутрішньоклітинний рН, що покращує транспорт Са і активацію eNOS, сприяє неферментному перетворенню нітриту в NO [28].
L-аргінін допомагає подолати блокаду експресії eNOS, спричинену ендогенними інгібіторами eNOS (ADMA та LNMMA), а також підвищену активність аргінази при атеросклеротичному процесі [29]. Він знижує активність лімфоцитів і рівень антитіл до окиснених ЛПНЩ [30], концентрацію ендотеліну-1, потенційного вазоконстриктора та важливого модулятора ендотеліальної дисфункції [25].
Крім того, не виключена наявність у L-аргініну здатності покращувати утилізацію глюкози тканинами шляхом зниження вираженості інсулінорезистентності, безпосередньо пов’язаної з прозапальною активацією [32, 33].
Слід відмітити, що препаратом, який містить L-аргінін, є препарат Тівортін. Він випускається в двох лікарських формах: для парентерального застосування й у формі розчину для перорального застосування, що дозволяє застосовувати його в комплексному лікуванні пацієнтів як на стаціонарному етапі, так і в амбулаторній практиці. Розчин для інфузій Тівортін вводиться внутрішньовенно краплинно зі швидкістю 10 крапель на 1 хвилину у перші 10–15 хвилин, потім швидкість введення можна збільшити до 30 крапель на 1 хвилину. При пероральному застосуванні Тівортін аспартат приймають по 5 мл під час їди 3–8 разів на добу (максимальна добова доза — 8 г) [36].
Ксилат — інфузійний розчин з багатоатомним спиртом ксилітолом як інсуліно-незалежне джерело енергії при хронічному стресі
Кортизол стимулює конверсію протеїнів, жирів і вуглеводів в енергію, забезпечуючи клітини енергією навіть після того, як виснажені запаси глюкози в печінці та м’язах, посилює синтез глюкози та її секрецію в кров. Тому при тривалому стресі клітини відчувають недостатність енергії, так званий енергетичний голод.
Ксилат — збалансований багатокомпонентний інфузійний розчин на основі ксилітолу — п’ятиатомного спирту з інсулінонезалежною утилізацією.
Численними дослідженнями встановлено, що ксиліт є хорошим джерелом енергії. При його розщепленні вивільняється 4,06 ккал/г. Про швидке енергетичне використання ксиліту, введеного внутрішньовенно, свідчить також зниження рівня неорганічного фосфату в плазмі крові [37]. У цьому плані ксиліт не відрізняється від фруктози, однак, на відміну від неї, при внутрішньовенному введенні не викликає зниження рівня аденілнуклеотидів у печінці, особливо АТФ, АДФ, АМФ, а, навпаки, сприяє збільшенню вмісту АТФ [37]. При цьому вироблення реалізованої ксилітом енергії приблизно на 10 % більше, ніж у глюкози.
Встановлено, що організм людини і тварини легко і в досить великій кількості засвоює екзогенний ксиліт. На відміну від глюкози обмін ксиліту в організмі не залежить від інсуліну. Порівняно з глюкозою ксиліт швидко і пасивно проникає в клітини, маючи внаслідок цього велику ділянку поширення в організмі. Ксиліт може використовуватися для синтезу глікогену як у здорових, так і у хворих з інсуліно–резистентністю або цукровим діабетом, причому в печінці синтез глікогену, на відміну від м’язів, може відбуватися без участі інсуліну.
Оскільки ксиліт не є чужорідною речовиною для організму людини, а являє собою нормальний проміжний продукт вуглеводного обміну, то можна очікувати, що його екзогенне введення в організм не буде викликати будь-яких порушень у роботі різних органів і систем. Дійсно, ксиліт є речовиною, яка добре переноситься і практично нетоксична для організму.
У результаті особливого способу обміну ксиліту за участю пентозофосфатного циклу незалежно від глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази, яка неактивна при стресі, інсулінорезистентності, він може забезпечувати швидке підвищення енергії й ефект економії білка, більш виражений, ніж у глюкози. Ксиліт є поліспиртом з вираженою антикетогенною дією, метаболізується незалежно від інсуліну і не чинить діуретичної дії (стимуляція секреції інсуліну) [37].
Ксилітол справляє стимулюючу дію на білковоутворюючу функцію печінки, що проявляється посиленням вироблення дрібнодисперсної частини білка і накопиченням в її тканинах нуклеотидів, особливо ДНК.
Ксилат не впливає помітно на рівень цукру в крові, утилізація його в організмі не залежить від інсуліну. Більше того, за даними низки авторів, ксилат сам сприяє виробленню ендогенного інсуліну [38]. У зв’язку з цим ксиліт може застосовуватися у хворих на цукровий діабет не тільки як замінник цукру, але і в лікувальних цілях. Хоча препарат має певну енергетичну цінність і швидко засвоюється, його можна рекомендувати хворим з ожирінням, беручи до уваги антикетогенну дію, здатність запобігати жировій інфільтрації печінки [39].
Ксиліт викликає також значні зміни в жировому обміні, знижуючи вміст вільних жирних кислот без зміни концентрації глюкози крові. Антикетогенний ефект ксиліту більш виражений, ніж у інших поліспиртів, сорбіту, маніту, із перетворенням ксиліту в печінковий глікоген, що зменшує мобілізацію жиру. Таким чином, ксиліт, уведений в організм, має виражену ліпотропну та антикетогенну дію.
Ксилат — збалансований багатокомпонентний інфузійний розчин на основі ксилітолу. Ксилітол — п’ятиатомний спирт з інсулінонезалежною утилізацією, що дозволяє використовувати його як джерело енергії при стресовій інсулінорезистентності та гіперглікемії. Ксилітол не впливає на рівень глюкози в крові, сприяє секреції ендогенного інсуліну, а також має найбільш виражену антикетогенну дію серед усіх вуглеводів та цукроспиртів.
Ксилат містить збалансований комплекс електролітів без надлишку іонів хлору, тому не викликає розвитку гіперхлоремічного ацидозу. Натрію ацетат — залужнюючий засіб уповільненої дії, забезпечує корекцію ацидозу без різких коливань рН [36].
Висновки
- Стрес — це неспецифічна загальна реакція організму у відповідь на надмірне або патологічне подразнення (фізичне або психологічне), що проявляється надмірним напруженням реактивності (змінами гомеостазу та стану нервової й ендокринної системи).
- У разі стресу у речовині кори надниркових залоз за допомогою АКТГ стимулюється синтез глюкокортикоїдів — кортизолу. Його підвищений рівень, активація унаслідок цього глюконеогенезу в печінці, зниження утилізації глюкози в периферичних тканинах та зменшення її кількості викликає гіперінсулінемію, яка при тривалому перебігу призводить до інсулінорезистентності. Кортизол стимулює конверсію протеїнів, жирів і вуглеводів в енергію, забезпечуючи клітини енергією навіть після того, як виснажені запаси глюкози в печінці і м’язах, посилює синтез глюкози та її секрецію в кров. Тому при тривалому стресі клітини відчувають недостатність енергії, так званий енергетичний голод. Кортизол знижує рівень естрогену, прогестерону та тестостерону, тим самим гальмує статеву функцію. Шляхом зниження рівня естро–генів у жінок прискорюються процеси старіння організму.
- При тривалому стресі та інсулінорезистентності, через зниження синтезу NO із аргініну, а також його підвищену деградацію та погіршення дифузії оксиду азоту до клітин-мішеней, розвивається ендотеліальна дисфункція.
- Перспективним методом впливу на стінку судини за умови порушення ендотеліальної функції є застосування природного попередника оксиду азоту — L-аргініну (Тівортін). Це обумовлено тим, що аргінін чинить антиоксидантну дію — зниження продукції вільних радикалів та їх накопичення; обумовлює пригнічення вивільнення ADMA — найважливішого блокатора NO-синтази; запобігає продукції факторів адгезії (зменшення адгезії лейкоцитів та тромбоцитів до ендотелію); пригнічує синтез ендотеліну-1, який виконує роль вазоконстриктора.
- Ксилат — інфузійний розчин з багатоатомним спиртом ксилітолом, рекомендований як інсулінонезалежне джерело енергії при хроничному стресі. Ксилітол — п’ятиатомний спирт з інсулінонезалежною утилізацією, що дозволяє використовувати його як джерело енергії при стресовій інсулінорезистентності та гіперглікемії. Ксилітол не впливає на рівень глюкози крові, сприяє секреції ендогенного інсуліну, а також має найбільш виражену антикетогенну дію серед усіх вуглеводів і сахароспиртів. Він містить збалансований комплекс електролітів без надлишку іонів хлору, тому не викликає розвитку гіперхлоремічного ацидозу. Натрію ацетат — залужнюючий засіб уповільненої дії, забезпечує корекцію ацидозу без різких коливань рН.
Список літератури
Список літератури знаходиться
в онлайн-версії статті
на сайті www.mif-ua.com