






СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий
АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ
КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ
СТОМАТОЛОГИ
ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий
ТРАВМАТОЛОГИ
ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)
ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ
ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ
АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ
ГІНЕКОЛОГИ
Газета "Новини медицини та фармації" №11 (781), 2022
Повернутися до номеру
Вплив стресу на ендотелій та формування інсулінорезистентності
Автори: Тетяна Чистик
Рубрики: Сімейна медицина/Терапія
Розділи: Довідник фахівця
Версія для друку
Стрес — це неспецифічна загальна реакція організму у відповідь на надмірне або патологічне подразнення (фізичне або психологічне), що проявляється надмірним напруженням реактивності (змінами гомеостазу та стану нервової й ендокринної системи) [1]. Стрес може справляти різний вплив на організм людини, тому його поділяють на еустрес, який викликається, як правило, позитивними подіями в житті людини, та дистрес, що негативно впливає на стан її здоров’я. Дистрес найчастіше пов’язаний з несприятливими життєвими ситуаціями, у тому числі військовими подіями, коли внаслідок обстрілів та звуків повітряної тривоги виникають страх за власне життя і життя своїх близьких [2].
На сьогодні це особливо актуально для нашої країни, яка знаходиться в умовах тяжкої війни, кожен день якої приносить тривожні новини та небезпеку. Тривалий стрес пошкоджує механізми саморегуляції організму: змінюється природний цикл сну і неспання, у результаті знижується працездатність і самоконтроль, погіршується пам’ять і увага. Також порушуються добові коливання рівня гормонів, ритми дихання і серцебиття. Хронічний стрес послаблює імунітет та ускладнює перебіг і прогноз будь-яких соматичних захворювань [4].
Нейроендокринні осі загального адаптаційного синдрому при стресі
Дослідження стресу довели, що в патогенезі всіх захворювань розрізняють власне пошкодження і компенсаторно-пристосувальні реакції організму на нього. Саме з таких позицій Ганс Сельє оцінив комплекс змін, викликаних стресом, і пізніше назвав його загальним адаптаційним синдромом [5]. Захисна роль синдрому полягає у формуванні неспецифічної резистентності організму до патогенних агентів незалежно від їх природи.
Згідно з концепцією Ганса Сельє, відповідь організму на стресорний вплив містить три стадії — тривоги, резистентності, а при триваючому впливі стресора — виснаження.
При впливі екстремальних факторів першими вмикаються механізми короткочасної екстреної адаптації (стадія тривоги). Роль наступної стадії стресу — підтримка досягнутого рівня адаптованості, що забезпечується механізмами довготривалої адаптації. Значення цього періоду — мобілізація і перерозподіл енергетичних ресурсів в організмі. Підвищений рівень кортизолу, активація внаслідок цього глюконеогенезу в печінці, зниження утилізації глюкози в периферичних тканинах та зменшення її кількості викликає гіперінсулінемію, яка при тривалому перебігу призводить як до інсулінорезистентності, так і до виснаження резервів бета-клітин. З причини зниження компенсації хронічна гіперглікемія, діючи на бета-клітини, призводить до зниження секреції інсуліну, а глюкозотоксичний ефект — до її апоптозу [3, 8].
Кортизол стимулює конверсію протеїнів, жирів і вуглеводів в енергію, забезпечуючи клітини енергією навіть після того, як виснажені запаси глюкози в печінці і м’язах, посилює синтез глюкози і її секрецію в кров. Тому при тривалому стресі клітини відчувають недостатність енергії, так званий енергетичний голод [6, 7].
При стресі підвищений рівень кортизолу створює умови для відповідної реакції клітини або органа на дію іншого гормона — адреналіну, глюкагону, лютеотропного гормона і деяких інших гормонів — на різні органи і тканини, знижує рівень естрогену, прогестерону та тестостерону, тим самим гальмує статеву функцію [6, 7]. Через зниження рівня естрогенів у жінок прискорюються процеси старіння організму [3, 8, 10].
Крім того, під впливом високого рівня кортизолу відбувається зниження рівня оксиду азоту, що пригнічує активність синтази оксиду азоту [9]. Як наслідок інсулінорезистентності та зниження рівня інсуліну в крові в ендотеліальних клітинах активується фермент протеїнкіназа G, який збільшує проникність судинних клітин для білків і порушує ендотелійзалежну релаксацію судин, активуються процеси перекисного окиснення, продукти якого пригнічують судинорозширювальну функцію ендотелію. Усі ці фактори викликають розвиток ендотеліальної дисфункції та підвищують ризик розвитку кардіоваскулярної патології [9].
Тривалий стан стресу призводить до нейроендокринного виснаження, при якому відмічається зниження рівня усіх стресорних гормонів та розвиток соматичних захворювань, серед яких найбільше значення мають цукровий діабет 2-го типу та артеріальна гіпертензія [3, 8].
Механізм розвитку ендотеліальної дисфункції при хронічному стресі: центральна роль оксиду азоту
Ендотелій — безперервний шар клітин, що вистилає внутрішню поверхню кровоносних судин. Протягом довгих років ендотелій розглядався виключно як пасивний бар’єр між кровотоком і міжклітинним простором судинної стінки. Однак ця теорія була переглянута після відкриття J. Vane і S. Banting зі співавторами (1976–1977) простагландину X, який згодом був названий простацикліном. Їхня робота продемонструвала роль ендотелію в синтезі вазо–активних речовин, що сприяють розслабленню гладких міоцитів та пригніченню агрегації тромбоцитів [13, 14].
На сьогодні стало очевидним, що ендотелій є важливим нейроендокринним органом, який підтримує гомеостаз шляхом модулювання судинного тонусу, транспорту біологічних речовин у клітини, захисту стінки судин, регуляції запальних і репаративних процесів у відповідь на пошкодження. Ендотелій продукує різні біологічно активні речовини, у сукупності названі ендотеліальними вазодилататорами і вазоконстрикторами. Баланс між цими двома групами визначає судинний тонус і місцевий кровотік [5, 15].
До ендотеліальних вазодилататорів належать оксид азоту (NO), простациклін, а також ендотеліальні гіперполяризуючі фактори (сульфід водню, пероксид водню, монооксид вуглецю та інші).
NО є найпотужнішим ендогенним вазодилататором. Проникаючи з ендотеліальних клітин до гладком’язових клітин судинної стінки і зв’язуючись з гуанілатциклазою, він призводить до вивільнення циклічного гуанозинмонофосфату і стимуляції протеїнкінази G, у результаті чого знижується концентрація внутрішньоклітинного кальцію і відбувається вазорелаксація. Крім того, NО має протизапальні властивості, інгібуючи синтез цитокінів та міграцію лейкоцитів у судинну стінку, гальмуючи проліферацію гладком’язових клітин та адгезію тромбоцитів [11, 12, 16–18].
Серед основних ендотеліальних вазоконстрикторів можна виділити ендотелін-1 і ангіотензин II, які є найпотужнішими судинними констрикторами. Ефект ангіотензину II, опосередкований ангіотензиновими рецепторами 1-го типу, проявляється не тільки вираженою вазоконстрикцією, але і посиленням гіпертрофії гладком’язових клітин, стимуляцією секреції альдостерону і утворення вільних радикалів, констрикцією еферентних артеріол клубочків і активацією симпатоадреналової системи [18, 19]. Крім сильної вазоконстрикторної дії, ендотелін-1 стимулює проліферацію гладком’язових клітин, інгібує фібриноліз, посилює активність ренін-ангіотензинової та симпатоадреналової систем [19, 20].
Таким чином, дисфункція ендотелію пов’язана з порушенням балансу між ендогенними факторами судинної релаксації і констрикції, з переважанням останніх. Зазнаючи структурних і функціональних змін, ендотелій втрачає свою захисну і антитромботичну функцію, активує процеси проліферації і механізми ремоделювання, перетворюючись на проатеросклеротичну структуру. При порушенні нормального функціонування ендотелій також стає джерелом утворення речовин, що справляють несприятливий вплив на судинну стінку, таких як ендотелін-1, тромбоксан А2, простагландин Н2 і вільні радикали [21].
При хронічному стресі центральну роль у розвитку ендотеліальної дисфункції має оксид азоту. Як відомо, NO утворюється із аліфатичної незамінної амінокислоти — аргініну за допомогою ферментів із родини NО-синтаз. На сьогодні відомі три основні форми NO-синтази: нейрональна, ендотеліальна та індуцибельна (мононуклеарна або макрофагальна). Нейрональна та ендотеліальна NO-синтази мають стабільну активність, тоді як активність індукованої NO-синтази регулюється цитокінами в досить широкому діапазоні [11, 22, 23]. Доступність L-аргініну для ендотеліальної NO-синтази розглядають як одну з визначальних умов продукції ендогенного NO.
Саме ця сполука регулює активність і послідовність запуску всіх інших біологічно активних речовин, що продукуються ендотелієм. Оксид азоту не тільки викликає розширення судин, але і блокує проліферацію гладком’язових клітин, перешкоджає адгезії клітин крові і має антиагрегантні властивості [12].
При тривалому стресі під впливом високого рівня кортизолу та розвитку інсулінорезистентності відбувається зниження синтезу NO із аргініну, а також його підвищена деградація та погіршення дифузії оксиду азоту до клітин-мішеней [22].
Доведено, що тривалий, хронічний стрес підвищує ризик серцево-судинних захворювань — артеріальної гіпертензії, стенокардії, інфаркту міокарда, інсульту. Порушення ендокринної системи, яка вимушена постійно вкидати в кров додаткове харчування у вигляді глюкози і жирних кислот, призводить до розвитку цукрового діабету.
Застосування L-аргініну (Тівортіну) — основний фармакологічний підхід до відновлення функції ендотелію
При наявності ендотеліальної дисфункції терапевтичним заходом може бути вплив на ендотелійзалежну вазодилатацію шляхом посилення вивільнення оксиду азоту або поліпшення його біодоступності. У цьому випадку варто згадати біохімічний процес синтезу оксиду азоту: він утворюється з L-аргініну за допомогою ферменту NO-синтази. Саме тому перспективним методом впливу на стінку судини за умови порушення ендотеліальної функції є застосування природного попередника оксиду азоту — L-аргініну [23]. Це обумовлено тим, що аргінін чинить антиоксидантну дію — зниження продукції вільних радикалів та їх накопичення; обумовлює пригнічення вивільнення асиметричного диметиларгініну (ADMA) — найважливішого блокатора NO-синтази; запобігає продукції факторів адгезії (зменшення адгезії лейкоцитів та тромбоцитів до ендотелію); пригнічує синтез ендотеліну-1, який виконує роль вазоконстриктора [24].
Низка експериментальних і клінічних досліджень показала, що введення субстрату для синтезу NO, L-аргініну, зменшує прояви ендотеліальної дисфункції.
У дослідженні J. Loscalzo було показано, що L-аргінін може потенціювати синтез NO і зменшувати прояви ендотеліальної дисфункції завдяки відновленню активності eNOS [25]. L-аргінін перешкоджає окисненню ВН4 — основного кофактора NOS. Також L-аргінін гальмує окиснення ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), які, у свою чергу, знижують рівень NO; розриває комплекс eNOS з кавеоліном, який пригнічує активність фермента; відновлює порушені ЛПНЩ функції біомембран, у тому числі мембранозв’язаних рецепторів, що опосередковують стимулюючу активність eNOS на вплив низки біологічно активних сполук, залежних від NO вазодилататорів. Він перешкоджає викликаному супероксиданіоном і ЛПНЩ роз’єднанню eNOS, у результаті чого вона починає постачати електрони молекулярному кисню і збільшувати кількість супероксиданіону, сприяючи порушенню рівноваги NO/O2– в сторону останнього.
Крім того, L-аргінін підвищує біоактивність NO за допомогою прямої антиоксидантної активності, стимулює виділення гістаміну з основних клітин, що доповнює судинорозширювальний ефект, знижує активність норадреналіну, і це сприяє дії ендогенних вазодилататорів, таких як NO [26]. Застосування L-аргініну in vivo знижує рівень NOS-опосередкованого супероксиду [27], впливає на внутрішньоклітинний рН, що покращує транспорт Са і активацію eNOS, сприяє неферментному перетворенню нітриту в NO [28].
L-аргінін допомагає подолати блокаду експресії eNOS, спричинену ендогенними інгібіторами eNOS (ADMA та LNMMA), а також підвищену активність аргінази при атеросклеротичному процесі [29]. Він знижує активність лімфоцитів і рівень антитіл до окиснених ЛПНЩ [30], концентрацію ендотеліну-1, потенційного вазоконстриктора та важливого модулятора ендотеліальної дисфункції [25].
Крім того, не виключена наявність у L-аргініну здатності покращувати утилізацію глюкози тканинами шляхом зниження вираженості інсулінорезистентності, безпосередньо пов’язаної з прозапальною активацією [32, 33].
Слід відмітити, що препаратом, який містить L-аргінін, є препарат Тівортін. Він випускається в двох лікарських формах: для парентерального застосування й у формі розчину для перорального застосування, що дозволяє застосовувати його в комплексному лікуванні пацієнтів як на стаціонарному етапі, так і в амбулаторній практиці. Розчин для інфузій Тівортін вводиться внутрішньовенно краплинно зі швидкістю 10 крапель на 1 хвилину у перші 10–15 хвилин, потім швидкість введення можна збільшити до 30 крапель на 1 хвилину. При пероральному застосуванні Тівортін аспартат приймають по 5 мл під час їди 3–8 разів на добу (максимальна добова доза — 8 г) [36].
Ксилат — інфузійний розчин з багатоатомним спиртом ксилітолом як інсуліно-незалежне джерело енергії при хронічному стресі
Кортизол стимулює конверсію протеїнів, жирів і вуглеводів в енергію, забезпечуючи клітини енергією навіть після того, як виснажені запаси глюкози в печінці та м’язах, посилює синтез глюкози та її секрецію в кров. Тому при тривалому стресі клітини відчувають недостатність енергії, так званий енергетичний голод.
Ксилат — збалансований багатокомпонентний інфузійний розчин на основі ксилітолу — п’ятиатомного спирту з інсулінонезалежною утилізацією.
Численними дослідженнями встановлено, що ксиліт є хорошим джерелом енергії. При його розщепленні вивільняється 4,06 ккал/г. Про швидке енергетичне використання ксиліту, введеного внутрішньовенно, свідчить також зниження рівня неорганічного фосфату в плазмі крові [37]. У цьому плані ксиліт не відрізняється від фруктози, однак, на відміну від неї, при внутрішньовенному введенні не викликає зниження рівня аденілнуклеотидів у печінці, особливо АТФ, АДФ, АМФ, а, навпаки, сприяє збільшенню вмісту АТФ [37]. При цьому вироблення реалізованої ксилітом енергії приблизно на 10 % більше, ніж у глюкози.
Встановлено, що організм людини і тварини легко і в досить великій кількості засвоює екзогенний ксиліт. На відміну від глюкози обмін ксиліту в організмі не залежить від інсуліну. Порівняно з глюкозою ксиліт швидко і пасивно проникає в клітини, маючи внаслідок цього велику ділянку поширення в організмі. Ксиліт може використовуватися для синтезу глікогену як у здорових, так і у хворих з інсуліно–резистентністю або цукровим діабетом, причому в печінці синтез глікогену, на відміну від м’язів, може відбуватися без участі інсуліну.
Оскільки ксиліт не є чужорідною речовиною для організму людини, а являє собою нормальний проміжний продукт вуглеводного обміну, то можна очікувати, що його екзогенне введення в організм не буде викликати будь-яких порушень у роботі різних органів і систем. Дійсно, ксиліт є речовиною, яка добре переноситься і практично нетоксична для організму.
У результаті особливого способу обміну ксиліту за участю пентозофосфатного циклу незалежно від глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази, яка неактивна при стресі, інсулінорезистентності, він може забезпечувати швидке підвищення енергії й ефект економії білка, більш виражений, ніж у глюкози. Ксиліт є поліспиртом з вираженою антикетогенною дією, метаболізується незалежно від інсуліну і не чинить діуретичної дії (стимуляція секреції інсуліну) [37].
Ксилітол справляє стимулюючу дію на білковоутворюючу функцію печінки, що проявляється посиленням вироблення дрібнодисперсної частини білка і накопиченням в її тканинах нуклеотидів, особливо ДНК.
Ксилат не впливає помітно на рівень цукру в крові, утилізація його в організмі не залежить від інсуліну. Більше того, за даними низки авторів, ксилат сам сприяє виробленню ендогенного інсуліну [38]. У зв’язку з цим ксиліт може застосовуватися у хворих на цукровий діабет не тільки як замінник цукру, але і в лікувальних цілях. Хоча препарат має певну енергетичну цінність і швидко засвоюється, його можна рекомендувати хворим з ожирінням, беручи до уваги антикетогенну дію, здатність запобігати жировій інфільтрації печінки [39].
Ксиліт викликає також значні зміни в жировому обміні, знижуючи вміст вільних жирних кислот без зміни концентрації глюкози крові. Антикетогенний ефект ксиліту більш виражений, ніж у інших поліспиртів, сорбіту, маніту, із перетворенням ксиліту в печінковий глікоген, що зменшує мобілізацію жиру. Таким чином, ксиліт, уведений в організм, має виражену ліпотропну та антикетогенну дію.
Ксилат — збалансований багатокомпонентний інфузійний розчин на основі ксилітолу. Ксилітол — п’ятиатомний спирт з інсулінонезалежною утилізацією, що дозволяє використовувати його як джерело енергії при стресовій інсулінорезистентності та гіперглікемії. Ксилітол не впливає на рівень глюкози в крові, сприяє секреції ендогенного інсуліну, а також має найбільш виражену антикетогенну дію серед усіх вуглеводів та цукроспиртів.
Ксилат містить збалансований комплекс електролітів без надлишку іонів хлору, тому не викликає розвитку гіперхлоремічного ацидозу. Натрію ацетат — залужнюючий засіб уповільненої дії, забезпечує корекцію ацидозу без різких коливань рН [36].
Висновки
- Стрес — це неспецифічна загальна реакція організму у відповідь на надмірне або патологічне подразнення (фізичне або психологічне), що проявляється надмірним напруженням реактивності (змінами гомеостазу та стану нервової й ендокринної системи).
- У разі стресу у речовині кори надниркових залоз за допомогою АКТГ стимулюється синтез глюкокортикоїдів — кортизолу. Його підвищений рівень, активація унаслідок цього глюконеогенезу в печінці, зниження утилізації глюкози в периферичних тканинах та зменшення її кількості викликає гіперінсулінемію, яка при тривалому перебігу призводить до інсулінорезистентності. Кортизол стимулює конверсію протеїнів, жирів і вуглеводів в енергію, забезпечуючи клітини енергією навіть після того, як виснажені запаси глюкози в печінці і м’язах, посилює синтез глюкози та її секрецію в кров. Тому при тривалому стресі клітини відчувають недостатність енергії, так званий енергетичний голод. Кортизол знижує рівень естрогену, прогестерону та тестостерону, тим самим гальмує статеву функцію. Шляхом зниження рівня естро–генів у жінок прискорюються процеси старіння організму.
- При тривалому стресі та інсулінорезистентності, через зниження синтезу NO із аргініну, а також його підвищену деградацію та погіршення дифузії оксиду азоту до клітин-мішеней, розвивається ендотеліальна дисфункція.
- Перспективним методом впливу на стінку судини за умови порушення ендотеліальної функції є застосування природного попередника оксиду азоту — L-аргініну (Тівортін). Це обумовлено тим, що аргінін чинить антиоксидантну дію — зниження продукції вільних радикалів та їх накопичення; обумовлює пригнічення вивільнення ADMA — найважливішого блокатора NO-синтази; запобігає продукції факторів адгезії (зменшення адгезії лейкоцитів та тромбоцитів до ендотелію); пригнічує синтез ендотеліну-1, який виконує роль вазоконстриктора.
- Ксилат — інфузійний розчин з багатоатомним спиртом ксилітолом, рекомендований як інсулінонезалежне джерело енергії при хроничному стресі. Ксилітол — п’ятиатомний спирт з інсулінонезалежною утилізацією, що дозволяє використовувати його як джерело енергії при стресовій інсулінорезистентності та гіперглікемії. Ксилітол не впливає на рівень глюкози крові, сприяє секреції ендогенного інсуліну, а також має найбільш виражену антикетогенну дію серед усіх вуглеводів і сахароспиртів. Він містить збалансований комплекс електролітів без надлишку іонів хлору, тому не викликає розвитку гіперхлоремічного ацидозу. Натрію ацетат — залужнюючий засіб уповільненої дії, забезпечує корекцію ацидозу без різких коливань рН.
Список літератури
Список літератури знаходиться
в онлайн-версії статті
на сайті www.mif-ua.com