Журнал «Медицина неотложных состояний» Том 18, №4, 2022
Вернуться к номеру
Нові аспекти патогенезу тяжкої гарячки денге
Авторы: Тюпа В.В., Герасименко О.А.
Одеський національний медичний університет, м. Одеса, Україна
Рубрики: Медицина неотложных состояний
Разделы: Медицинские форумы
Версия для печати
Гарячка денге — одна з найпоширеніших вірусних трансмісивних інфекцій. Щорічно виявляють до 96 мільйонів клінічно виражених випадків захворювання. Всесвітня організація охорони здоров’я розрізняє дві основні категорії хвороби: гарячка денге (з ознаками ускладнень/без них) і тяжка гарячка денге (DHF), ускладнена геморагічним синдромом. Збудником денге є вірус сімейства Flaviviridae (DENV). Загроза спалахів денге у Європі виникла останніми роками у зв’язку з кліматичними змінами; а у 2010 р. було вперше зареєстровано передачу інфекції на місцевому рівні у Франції та Хорватії. У 2012 р. під час спалаху денге на острові Мадейра, Португалія, було інфіковано понад 2000 людей, причому в континентальній частині Португалії та десяти інших країнах Європи виявлялися завізні випадки. Нині в багатьох європейських країнах майже щороку трапляються автохтонні випадки захворювання. Денге посідає друге місце після малярії серед найчастіших завізних інфекцій. Це зумовлює актуальність дослідження патогенезу й лікування цього захворювання.
Останнім часом значний інтерес дослідників привертає порушення в системі цитокінів, виконується поглиблене дослідження механізму розвитку коагулопатії у хворих на гарячку денге.
Досить давно відомо, що рівень антигену вірусу денге (NS1) понад 600 нг/мл у перші 72 години від початку хвороби пов’язаний з розвитком DHF. Крім того, було показано, що пацієнти з DHF мають більш високе вірусне навантаження й затримку виведення вірусу. Хоча секреторний NS1 циркулює незалежно від вірусу, було доведено, що рівні NS1 корелюють із вірусним навантаженням при гострій інфекції. Отже, персистування NS1 може бути відображенням уповільненого вірусного кліренсу. Також було виявлено, що позитивна реакція на антиген NS1 денге на 5–6-й день хвороби була пов’язана з розвитком DHF і шокового стану. Однак нещодавно H.A. Imad et al. (2020) довели, що рівень IL-10 у сироватці корелює з рівнем NS1, і більше того, NS1 денге індукує вироблення IL-10 моноцитами і пов’язаний зі зниженням активності Т-клітин, пригніченням синтезу IFN-γ і противірусної відповіді організму. Подібний ефект на Т-клітини досягається за рахунок пригнічення експресії рецепторів CD28 і CD27, що відповідають за диференціювання дозріваючих Т-клітин. Виявлено також значне підвищення рівня IL-8 у гостру фазу у пацієнтів з DHF і його синергічна дія з IL-6. Показово, що більш високі рівні TNFα, IL-6 і IL-8 спостерігалися у хворих з DHF у випадках перебігу, який ускладнився тяжким гепатитом [1].
J.J. Tsai et al. у 2017 році виявили транзиторний моноцитоз на 5-й день захворювання, який у поєднанні з тромбоцитопенією і подовженим АЧТЧ характерний для DHF. Імовірно, причинами цих змін є активація тромбоцитів, що несуть DENV; утворення агрегації з інфікованими моноцитами під час критичної стадії захворювання; виснаження пулу тромбоцитів, викликане гіперпродукцією інфікованими моноцитами фактора активації тромбоцитів [2].
Глікозаміноглікан-гіалуронан присутній практично в усіх тканинах організму і відіграє ключову роль у підтриманні цілісності судин. Він індукує передачу сигналів за рахунок взаємодії з рецепторами гіалуронової кислоти на клітинній поверхні, у тому числі рецепторами CD44, що призводить до зміни клітинної адгезії, міграції і проліферації.
У дослідженні C.Y. Lin et al. (2019) виявлена здатність NS1 за допомогою взаємодії з мембранним білком через TLR4 на моноцитах і Т-клітин запускати вивільнення прозапальних цитокінів і факторів росту, що підвищують синтез гіалуронану в дермальних фібробластах і мікросудинних ендотеліальних клітинах. У той же час NS1 змінює взаємодію гіалуронану з CD44-рецептором ендотеліальної клітини, що призводить до дезорганізації міжклітинних сполук і розвитку периваскулярного набряку. Також рекомендовано вважати рівень гіалуронової кислоти понад 70 нг/мл під час ранньої інфекції незалежним предиктором DHF [3].
Циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2) — один з важливих медіаторів запалення у відповідь на вірусну інфекцію, що сприяє реплікації вірусних агентів. У дослідженні C.K. Lin et al. (2017) спостерігали підвищений рівень ЦОГ-2 у пацієнтів з лихоманкою денге порівняно зі здоровими донорами. Інфекція DENV індукує експресію ЦОГ-2, активуючи сигнальні шляхи ядерного фактора транскрипції κB (NF-κB) і сигнального шляху янус-кіназ (MAPK/JNK). Фосфорильований NF-κB переходить у ядро інфікованої клітини і зв’язуються з промоторною частиною ЦОГ-2. Індукований таким чином синтез простагландину E2 збільшує активність вірусної полімерази й розмноження вірусу. Виявлено, що рівень ЦОГ-2 у плазмі крові хворих на DHF значно перевищував відповідний показник у хворих на гарячку денге [4].
Поширення ареалу лихоманки денге зумовлює необхідність підвищення рівня ознайомленості медичних працівників з патогенезом і методиками лікування даного захворювання. А цифри захворюваності у світі, що зростають, і можливість виявлення спорадичних випадків захворювання актуалізують дослідження з даної тематики.
Список литературы
- Imad H.A. et al. Cytokine Expressionin Dengue Feverand Dengue Hemorrhagic Fever Patients with Bleeding and Severe Hepatitis. Am. J. Trop. Med. Hyg. 2020. 102(5). 943-950. doi:10.4269/ajtmh.19-0487.
- Tsai J.J. et al. Transient Monocytosis Subjugates Low Platelet Countin Adult Dengue Patients. Biomed. Hub. 2017. 2(1). 1-16. Published 2017 Mar 3. doi:10.1159/000457785.
- Lin C.Y. et al. High levels of serum hyaluronan is an early predictor of dengue warning signs and perturbs vascular integrity. EBioMedicine. 2019. 48. 425-441. doi:10.1016/j.ebiom.2019.09.014.
- Lin C.K. et al. Cyclooxygenase-2 facilitates dengue virus replication and serves as a potential target for developing antiviral agents. Sci Rep. 2017. 7. 44701. Published 2017 Mar 20. doi:10.1038/srep44701.