Мобільна версія

Журнал «Практична онкологія» Том 5, №1, 2022

Мієлопроліферативні та лімфопроліферативні захворювання: сьогодення та новітні можливості лікування (огляд літератури)

Автори: Рудюк Т.О. (1), Новосад О.І. (2)
(1) — Національний медичний університет імені О.О. Богомольця, м. Київ, Україна
(2) — Національний інститут раку, м. Київ, Україна

Рубрики: Онкологія

Розділи: Довідник фахівця

Мієлопроліферативні захворювання (МПЗ), що включають істинну поліцитемію (ІП), есенціальну тромбоцитемію (ЕT) і первинний мієлофіброз (ПМФ), є клональними порушеннями, ускладненими в основному судинними проявами і трансформацією в мієлофіброз (для ІП і ET) або лейкоз. Вторинні злоякісні новоутворення, зокрема лімфопроліферативні захворювання (ЛПЗ), зустрічаються значно рідше, однак вони виникають з більшою частотою, ніж у загальній популяції. В даному огляді ми зосередились на трьох питаннях: 1) роль JAK2 і шляхи JAK/STAT у виникненні МПЗ і ЛПЗ; 2) значення генетичної схильності у виникненні як МПЗ, так і ЛПЗ; 3) яке місце займають циторедуктивні препарати у виникненні МПЗ і ЛПЗ.

Myeloproliferative neoplasms (MPN), which include polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis, are clonal disorders complicated mainly by vascular events and transformation to myelofibrosis (for polycythemia vera and essential thrombocythemia) or leukemia. Secondary malignancies, particularly lymphoproliferative disorders (LPN), are rare. They occur at a higher frequency than found in the general population. This review focused on three issues: 1) the role of JAK2 and JAK/STAT pathways in the emergence of MPN and LPN; 2) the importance of genetic predisposition in the occurrence of both MPN and LPN; 3) the place of cytoreductive drugs in causing the MPN and LPN.

Ключові слова

інгібітори JAK; шлях JAK/STAT; JAK2; лімфопроліферативні захворювання; мієлопроліферативні захворювання; руксолітиніб

JAK inhibitors; JAK/STAT pathway; JAK2; lymphoproliferative disorders; myeloproliferative neoplasms; ruxolitinib

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2663-3272.5.1.2022.75

Вступ

W. Vainchenker, E. Leroy та інші висловили думку щодо гіпотетичного взаємозв’язку між лікуванням інгібіторами JAK при МПЗ і ризиком розвитку ЛПЗ та співіснування МПЗ і ЛПЗ [2].

На жаль, пояснення підвищеного ризику ЛПЗ у пацієнтів з МПЗ досі немає. Імовірно, воно є багатофакторним: поєднання генетичної схильності, набутих мутацій, порушення імунного контролю та циторедуктивне лікування можуть сприяти збільшенню ризику виникнення злоякісного новоутворення.

В даному огляді ми зосередились на трьох питаннях: 1) роль JAK2 і шляхи JAK/STAT у виникненні МПЗ і ЛПЗ; 2) значення генетичної схильності у виникненні як МПЗ, так і ЛПЗ; 3) яке місце займають циторедуктивні препарати у виникненні МПЗ і ЛПЗ.

Роль JAK2 у виникненні мієлоїдних і лімфоїдних захворювань

Мутації JAK2 зазвичай пов’язані з класичним філадельфійським негативним МПЗ, включаючи ІП, ЕТ і ПМФ [3]. Найбільш поширена мутація JAK2 V617F зустрічається більш ніж у 95 % пацієнтів з ІП і у 50–60 % пацієнтів з ET або ПМФ [4]. Рідше пацієнти з ІП з негативною V617F можуть мати мутації в 12-му екзоні JAK2 [5]. Соматично набуті мутації в JAK2, включаючи гени злиття, були виявлені в пацієнтів з високим ризиком В-клітинного гострого лімфобластного лейкозу (ГЛЛ) (9 %), при Т-клітинному ГЛЛ і в пацієнтів з В-клітинним ГЛЛ із синдромом Дауна (34 %), найчастіше з ураженням залишку аргініну [6].

Мутація V617F JAK2 є каталітично активною і може фосфорилювати, активувати кіназний домен.

Таким чином, мутація створює базисну активну кіназу, що може робити гемопоетичні стовбурові клітини незалежними від екзогенних факторів росту, тим самим викликаючи активацію МПЗ [7].

JAK2 сприяє залученню рецепторного комплексу трансдуктора сигналу факторів транскрипції та активатора транскрипції (STAT) 3 і STAT5 [8].

JAK2-опосередковане фосфорилювання STAT спричинює утворення стабільних гомодимерів і гетеродимерів, що, у свою чергу, призводить до їх ядерної транслокації. Потрапляючи в ядро, молекули STAT зв’язуються зі специфічними послідовностями промоторної ДНК, що призводить до транскрипції генів, які регулюють проліферацію, диференціювання й апоптоз клітин (наприклад, BCL-xl, циклін D1 і PIM1) [9].

Крім модуляції опосередкованої цитокінами передачі сигналів за допомогою активації факторів транскрипції STAT, кіназа JAK2 має онкогенні ефекти через епігеномні зміни.

Відомо, що JAK2 фосфорилює гістон H3 в ядрі по тирозину 41 (H3Y41). Фосфорилювання H3Y41 знижує спорідненість H3 до транскрипційного репресора гетерохроматинового білка 1 альфа (HP1α) [10].

Одним із таких регульованих HP1α генів є lmo2, що бере участь у нормальному кровотворенні та лімфопоезі.

Таким чином, фосфорилювання H3 запобігає його зв’язуванню з HP1α, що призводить до підвищеної експресії онкогена lmo2.

Порушена регуляція передачі сигналів JAK2/STAT також може бути задіяна в лімфопоезі [11]. На відміну від пацієнтів з ГЛЛ або ПМФ, мутації, які кодує JAK2, рідко виникають у пацієнтів із ЛПЗ.

В даних умовах активація шляху JAK/STAT є наслідком секреції автокринних цитокінів або мутацій, які призводять до підвищеної експресії немутантного JAK2. A. Mottok, S.S. Hung та інші повідомляють, що у B-клітинних новоутвореннях шлях JAK/STAT часто активується за допомогою ампліфікації JAK2 через збільшення числа копій 9p24. Серед них від 30 до 50 % випадків становлять лімфоми Ходжкіна (ЛХ) та первинні B-клітинні медіастинальні лімфоми середостіння (ПВМЛ) [13].

У клітинах лімфоми, що містять амплікон 9p24, надекспресія білка JAK2 дикого типу викликає активацію канонічної передачі сигналів JAK/STAT. Як наслідок, фосфорильований STAT6 переміщується із цитоплазми в ядро, де він зв’язує регуляторні ділянки низки генів, посилюючи їх транскрипцію [14].

M.R. Green, S. Monti та інші виявили, що підвищена експресія та активність білка JAK2 додатково індукують транскрипцію ліганда PD-1 [9].

До того ж модифікації епігенома можуть бути залучені в цю модель лімфопоезу, ґрунтуючись на гіпотезі, що JAK2 може взаємодіяти з гістоновою лізиндиметилазою JMJD2C (домен Jumonji 2C), сприяючи виживаності клітин і підтримуючи її [9].

Проте різні механізми роблять свій вклад в конститутивну активацію шляху JAK/STAT, що спостерігається майже в усіх підтипів Т-клітинних лімфом [15].

Група дослідників на чолі з O. Dufva запропонувала застосування сигнального шляху JAK/STAT як потенційної терапевтичної мішені для ЛПЗ [16–18].

Результати дослідження ІІ фази хворих на рецидивуючу/рефрактерну (р/р) лімфому Ходжкіна і ПВМЛ показали, що руксолітиніб мав моноактивність проти р/р ЛХ, але ефект проти ПВМЛ був відсутній (NCT01965119) [19].

Згідно з II фазою дослідження, у хворих на р/р ЛХ, які отримали 5 попередніх ліній терапії, руксолітиніб проявив ознаки клінічної відповіді, хоча вони були короткочасними, зі сприятливим профілем безпеки, що дозволяє припустити, що його можна комбінувати з іншими терапевтичними засобами (NCT01877005) [20, 21].

Тепер він проходить оцінку в поєднанні з ніволумабом у хворих на р/р ЛХ (NCT03681561).

Крім того, сьогодні тривають клінічні випробування руксолітинібу при р/р T- або NK-клітинній лімфомі (NCT02974647).

До того ж тривають клінічні спостереження використання руксолітинібу при МФ (NCT03959371).

Також завершилась ІІ фаза багатоцентрового двоетапного дослідження, метою якого було оцінити ефективність комбінації руксолітинібу та талідоміду в пацієнтів з первинною постістинною поліцитемією або постполіцитемічним мієлофіброзом (NCT03069326).

На жаль, в Україні на сьогодні не проводиться жодних клінічних досліджень ані монорежиму руксолітинібу, ані його комбінації з іншими групами препаратів для пацієнтів з МПЗ та/або ЛПЗ.

Генетична схильність в одночасному виникненні лімфоїдних і мієлоїдних новоутворень

На сьогодні невідомо, чи існує генетична схильність до виникнення як мієлопроліферативних, так і лімфопроліферативних захворювань. У будь-якому випадку є низка доказів, що підтверджують роль генетичних факторів зародкової лінії в патогенезі МПЗ і ЛПЗ.

У шведському дослідженні було продемонстровано 5–7-кратне підвищення ризику МПЗ і 1,6-кратне збільшення ризику хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) серед родичів першої лінії в пацієнтів із МПЗ [20].

Той факт, що члени родин осіб із МПЗ мають більш високий ризику розвитку МПЗ і ХЛЛ, передбачає, що генетичні модифікатори носія також відіграють роль у патогенезі цих злоякісних новоутворень.

Три дослідження показали, що гаплотип зародкової лінії (GGCC, який отримав назву «46/1»), який охоплює 3 ділянки JAK2, пов’язаний із трьох-чотирьохкратним ризиком розвитку V617F-позитивного МПЗ [22].

Пацієнти, гетерозиготні за цим гаплотипом, переважно набувають мутацію V617F в цис-гені з алелем схильності [25]. Це передбачає, що даний гаплотип може призводити до гіпермутабельності в локусі JAK2 (гіпотеза гіпермутабельності).

Однак, згідно з гіпотезою родючого ґрунту, цей гаплотип також був пов’язаний з MPL-мутацією МПЗ, ET і ПМФ незалежно від мутаційного статусу JAK2, що свідчить про потенційну можливість передавати більш узагальнену тенденцію до розвитку МПЗ попри V617F [24, 25].

A. Oddsson, S.Y. Kristinsson та інші ідентифікували ген, що кодує обернену транскриптазу теломеразного комплексу, який виявився другим фактором сприйнятливості до МПЗ [27].

Генетична роль додатково підтверджується існуванням родинних МПЗ.

Три мутації, які лежать в основі запуску МПЗ (JAK2, CALR і MPL), також набувають рис як соматичні мутації в родинних МПЗ. Це призвело до виникнення гіпотези, що генетична схильність до набуття однієї з трьох різних мутацій, специфічних для МПЗ, є насправді спадкоємною [28].

Основний дефект зародкової лінії самостійно не викликає захворювання, а, скоріше, створює схильність до набуття онкогенних мутацій, які будуть успадковані як автосомно-домінантна ознака з варіабельною експресією та неповною пенетрантністю.

D. Olcaydu, E. Rumi та інші повідомили, що гаплотип GGCC сам по собі не відповідає за родинну кластеризацію МПЗ, оскільки він не має сильного збагачення порівняно зі спорадчним МПЗ [29].

Навпаки, в родинних МПЗ алель TERT rs2736100_C значно збагачена порівняно зі спорадичним МПЗ, що дозволяє припустити, що вона може пояснити значну частку родинної кластеризації [30].

D. Olcaydu, E. Rumi та інші зробили висновок, що гаплотип JAK2 GGCC і мутації зародкової лінії TET2, CBL або MPL не пояснюють родинну кластеризацію МПЗ. Оскільки автори спостерігали підвищену частоту злоякісних захворювань у пацієнтів із родинними МПЗ, вони припустили, що генетичні ураження зародкової лінії, які лежать в основі родинної кластеризації МПЗ, схиляють до соматичного мутагенезу, що не обмежується мієлоїдним кровотворенням у клітинах загального кровотворення, але призводить до загального збільшення частоти канцерогенезу [29].

Місце циторедуктивних препаратів у виникненні лімфоїдних і мієлоїдних новоутворень

Популяційні дослідження демонструють, що пацієнти з МПЗ мають підвищений ризик розвитку як нових гематологічних, так і солідних форм раку [31].

H. Frederiksen, D.K. Farkas та інші повідомляють, що серед гематологічних новоутворень є підвищений ризик в основному для мієлоїдних новоутворень, однак ризик розвитку неходжкінської лімфоми також збільшується (відношення ризиків 2 : 6) [32].

Складно оцінити потенційну роль циторедуктивних препаратів у розвитку ЛПЗ, оскільки самі МПЗ можуть мати вроджену схильність до розвитку онкологічного захворювання, що ускладнює розмежування патогенетичної ролі лікарського втручання і самого МПЗ.

У зв’язку з цим H.C. Hasselbalch та інші припустили, що порушення імунного нагляду може сприяти збільшенню захворюваності на ЛПЗ, оскільки МПЗ є визнаною моделлю запального захворювання (запальна модель розвитку раку в людини), в якій цитокіни відіграють важливу роль у виникненні та прогресуванні захворювання [33, 34].

При МПЗ дійсно відзначається низка імунних порушень, незалежно від фармакологічного впливу, серед яких — значне збільшення кількості супресорних клітин мієлоїдного походження, що можуть справляти негативний вплив на імунний нагляд, в той час як NK-клітини є функціонально неповноцінними, з порушеною здатністю до дегрануляції та знищення [35].

Дійсно, під час лікування кількість NK-клітин помітно зменшується, дендритні клітини кількісно і функціонально порушені, секреція запальних цитокінів CD4+ Т-лімфоцитами помітно знижується, і регуляторні Т-лімфоцити також значно знижені [36].

Інгібітори JAK можуть ще більше ускладнювати ситуацію, з огляду на їх негативний вплив як на вроджену, так і на набуту імунну систему [37].

Клінічний інтерес до потенційної ролі ліків у лімфопоезі посилився в останній рік після публікації в серпні 2018 року австрійського дослідження, в якому було висловлено припущення, що лікування мієлофіброзу інгібіторами JAK пов’язано з підвищеним ризиком розвитку агресивної B-клітинної лімфоми [38].

Цікаво, що лімфоми мали деякі загальні фенотипи і генотипи: всі вони були негативними щодо мутації JAK2V617F (яка була присутня в їх аналогу МПЗ), мали екстранодальне ураження та високу експресію MYC і BCL2.

Таким чином, вони нагадують лімфопроліферативні захворювання, що виникають в імунокомпрометованих пацієнтів.

Щоб зосередитися на питанні про зв’язок лікування інгібіторами JAK і лімфоїдних новоутворень у пацієнтів з МПЗ, Pemmaraju та інші провели аналіз даних 2583 пацієнтів із МПЗ [39].

Автори не виявили суттєвої різниці в частоті виникнення лімфом при порівнянні пацієнтів, які отримували терапію інгібіторами JAK, з тими, хто її не отримував. Тільки у 9 з 1617 пацієнтів з мієлофіброзом (0,56 %) розвинулась лімфома, серед цих 9 пацієнтів 6 отримували інгібітор JAK, а 3 — ні, при цьому значення P не було статистично значущим між цими двома групами (P = 0,082).

У 5 з 966 (0,52 %) пацієнтів з ЕТ або ІП розвинулась лімфома, однак жоден з них не отримував попередньо інгібітори JAK.

E. Rumi, S. Zibellini та інші повідомляють, що частота розвитку в пацієнтів МПЗ в їх дослідженні була низькою (24/3069, 0,78 %), але більш високою, ніж очікувалося в загальній популяції, і не була пов’язана з попереднім використанням руксолітинібу [40].

Оскільки до лікування руксолітинібом в жодного з цих пацієнтів не було виявлено В-клітинного клону в периферичній крові, автори припускають, що при відсутності В-клітинних клонів лікування руксолітинібом може вважатися досить безпечним і може бути розпочато при ретельному моніторингу [41].

Питання про те, який спосіб скринінгу В-клітинного клону (проточна цитометрія або полімеразна ланцюгова реакція для виявлення перебудов генів імуноглобулінів) або найбільш інформативний зразок (кістковий мозок та/або периферична кров) краще обрати, все ще залишається відкритим [42].

M. Maffioli, T. Giorgino, B. Mora та інші надали дані про пацієнтів з мієлофіброзом, які лікувались руксолітинібом з подальшим наглядом протягом 2 років [43].

В дослідження були включені 219 пацієнтів з ПМФ, які отримували лікування руксолітинібом. Не було зареєстровано жодного випадку розвитку лімфоми, причому медіана спостереження після початку прийому руксолітинібу відповідала медіані часу до появи лімфоми, про яку повідомляли Porpaczy та співавтори [38].

Сьогодення та нові можливості лікування

Використання комбінації методів лікування є перспективою для пацієнтів не тільки з МПЗ, але й із ЛПЗ.

Наприклад, з 2012 по 2014 рік проводилось клінічне дослідження з використанням сотатерцепту, нового ліганду-пастки рецептора активіну ІІа, для пацієнтів з β-таласемією на фоні анемії [44].

Згідно з результатами дослідження, сотатерцепт був ефективним і добре переносився пацієнтами з β-таласемією. Більшість пацієнтів з нетрансфузійно-залежною β-таласемією, які отримували більш високі дози препарату, досягли підвищення рівня гемоглобіну. Пацієнти з трансфузійно-залежною β-таласемією, які отримували більш високі дози сотатерцепту, досягли помітного зниження потреби в переливанні крові (NCT01571635).

Також можливе лікування препаратами, що стимулюють еритропоез, хоча теоретично вони є антагоністами інгібіторів JAK2.

T. Barbui, A. Ghirardi та інші дослідили панобіностат і прациностат у комбінації з руксолітинібом при прогресуючому МФ і відзначили зменшення спленомегалії та кількості бластів у периферичній крові [45].

Комбінації руксолітинібу з інгібіторами CDK4/6, інгібіторами кінази PIM1, міметиками BH3 або інгібіторами MDM2 є логічними, оскільки вони спрямовані на молекули, що стримують будь-яку залишкову активацію через неповне інгібування JAK2, короткого періоду напіврозпаду інгібітору та механізм інгібування I типу, який дозволяє швидку реактивацію.

В нормі інгібітор JAK1 повинен знижувати сигналізацію інтерферону альфа та обмежувати дію пегільованого інтерферону.

Таким чином, синергізм може відображати те, наскільки неефективно руксолітиніб може фактично пригнічувати JAK in vivo. Основний ризик всіх цих різних асоціацій — виникнення значної цитопенії.

При МФ було запропоновано поєднувати руксолітиніб з інгібіторами MEK і PRM-151, молекулою, що пригнічує диференціювання фіброцитів, які беруть участь у розвитку фіброзу [46]. Обидва препарати впливають на фіброз кісткового мозку в доклінічних дослідженнях або клінічних випробуваннях [47].

Однак останні дані вказують на необхідність таргетного впливу на Gli1 у поєднанні з руксолітинібом, оскільки Gli1+ мезенхімальні клітини можуть відігравати центральну роль у розвитку фіброзу [48].

JAK2V617F може збільшувати метилювання білків, що проявляється в активації аргінін-метилтрансферази PRMT5 [11]. Він також запобігає зв’язуванню гетерохроматинового фактора HP1 із хроматином [10].

Можливо, деякі ключові гени можуть бути гіперметильовані, як при багатьох видах онкологічних захворювань. Тому було припущено, що деметилюючі агенти, такі як азацитидин і децитабін, можуть справляти певний вплив. Однак при застосуванні цих препаратів у двох клінічних випробуваннях спостерігалась незначна відповідь. Тому в кількох пацієнтів з МФ їх комбінували з руксолітинібом, і клінічна відповідь була хорошою [49–51].

Насамперед має з’явитись нове покоління специфічних для JAK2 сполук, включаючи алостеричні інгібітори, спрямовані на унікальні послідовності JAK2. Такі інгібітори будуть мати більшу специфічність щодо JAK2 або JAK2V617F, тим самим послаблюючи звичайну імунну супресію, засновану на інгібуванні JAK2.

S.S. Jatiani, S.C. Cosenza та інші повідомляють, що були розроблені два інгібітори (LS104 та ON044580), які пригнічують активність кінази, не конкурентні з АТФ [51].

LS104 переважно інгібує кіназу JAK2V617F і може синергувати з АТФ-конкурентними інгібіторами, а ON044580 інгібує BCR-ABL та її мутант T315I [52].

На жаль, цільові залишки досі невідомі. Ідентифікація алостеричних ділянок у ферментах триває кілька років і є основою розробки нового класу лікарських препаратів.

Одним із прикладів є розробка алостеричного інгібітору BCR-ABL GNF-2, який може подолати ефект стійких мутацій, а також демонструє підвищену ефективність при використанні в комбінації з класичними АТФ-конкурентними інгібіторами [53].

Іншим прикладом є розробка алостеричних інгібіторів MEK. Було показано, що аналоги PD184352 можуть специфічно зв’язуватися з унікальною ділянкою, що прилягає до АТФ-кишені, яка утворилася в результаті зміщення спіралі αC кінази активною конформацією [54].

Сьогодні в Україні триває ІІ фаза клінічних досліджень пембролізумабу в пацієнтів із рецидивом чи рефрактерною класичною лімфомою Ходжкіна або в осіб із рецидивом чи рефрактерною первинною медіастинальною В-великоклітинною лімфомою (NCT04875195).

Також триває третя фаза клінічного дослідження, в якому порівнюється використання комбінації занубритиніб + ритуксимаб проти ритуксимаб + бендамустин у пацієнтів з нелікованою лімфомою з клітин зони мантії (NCT04002297).

Починаючи з серпня 2020 року триває 3-тя фаза рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження, мета якого — оцінити ефективність і безпеку акалабрутинібу + ритуксимабу, циклофосфаміду, доксорубіцину, вінкристину та преднізолону (R-CHOP) порівняно з плацебо + R-CHOP у пацієнтів віком ≤ 65 років з раніше нелікованою дифузною В-крупноклітинною лімфомою із клітин негермінального центру (ABC-підтип та некласифіковані) (NCT04529772).

В Україні на базі онкогематологічного відділення Національного інституту раку з жовтня 2018 року по сьогодні триває перше українське проспективне дослідження пацієнтів з Т-клітинними неходжкінськими лімфомами (ТКЛ), метою якого є оцінка результатів у первинних пацієнтів з ТКЛ залежно від типу лімфоми, факторів ризику, різних схем лікування та проведення аналізу поширеності ТКЛ в Україні з розподілом захворювання за підтипами (NCT03964480) [55].

Обговорення

Виникнення ЛПЗ у пацієнтів з МПЗ є серйозною клінічною проблемою, особливо з урахуванням агресивного перебігу захворювання і поганого прогнозу.

Обидві хвороби мають млявий початок, і відстежити хронологію виникнення другої патології вкрай складно, але уважний діагностичний пошук і точне зіставлення всіх клінічних даних неодмінно підведуть клініциста до правильного діагнозу та призначення коректного лікування (зокрема, JAK-інгібіторами).

Шлях JAK/STAT бере участь у кількох біологічних процесах; його плейотропний ефект взаємодіє як з фізіологічними (імунокомпетентність та імунна відповідь), так і з патологічними процесами (надмірна мієлоїдна та лімфоїдна проліферація).

Проведення імунофенотипування методом проточної цитометрії та аналіз на наявність варіабельних перебудов гена складного ланцюга імуноглобуліну в кістковому мозку або в периферичній крові для виявлення наявності клона В-клітин до початку прийому JAK-інгібіторів повинно виконуватись рутинно в лікарській практиці.

Якщо В-клітинна клональність виключена, лікування інгібіторами JAK може бути розпочато за умови регулярного спостереження. При виявленні В-клітинного клона на вихідному рівні клініцисти повинні бути насторожені при лікуванні інгібітором JAK і зважити всі ризики. Однак ця стратегія потребує проспективного підтвердження до її широкого впровадження в рутинну клінічну практику.

Конфлікт інтересів. Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Отримано/Received 19.01.2022

Рецензовано/Revised 03.02.2022

Прийнято до друку/Accepted 08.02.2022

Список літератури

Passamonti F., Rumi E., Pungolino E. et al. Life expectancy and prognostic factors for survival in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia. The American Journal of Medicine. 2004. 117(10). 755-761.
JAK inhibitors for the treatment of myeloproliferative neoplasms and other disorders. F1000Research. 2018. 7(F1000 Faculty Rev.). 82. Last updated: 17 JAN 2018.
Arber D.A., Orazi A., Hasserjian R. et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood. 2016. 127(20). 2391-2405.
Kralovics R., Passamonti F., Buser A.S. et al. A gain-of-function mutation of JAK2 in myeloproliferative disorders. The New England Journal of Medicine. 2005. 352 (17). 1779-1790.
Pietra D., Li S., Brisci A. et al. Somatic mutations of JAK2 exon 12 in patients with JAK2 (V617F)-negative myeloproliferative disorders. Blood. 2008. 111(3). 1686-1689.
Tasian S.K., Loh M.L., Hunger S.P. Philadelphia chromosome-like acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2017. 130(19). 2064-2072.
Bandaranayake R.M., Ungureanu D., Shan Y., Shaw D.E., Silvennoinen O., Hubbard S.R. Crystal structures of the JAK2 pseudokinase domain and the pathogenic mutant V617F. Nature Structural & Molecular Biology. 2012. 19(8). 754-759.
Levine R.L., Pardanani A., Tefferi A., Gilliland D.G. Role of JAK2 in the pathogenesis and therapy of myeloproliferative disorders. Nat. Rev. Cancer. 2007. 7(9). 673-683.
Green M.R., Monti S., Rodig S.J. et al. Integrative analysis reveals selective 9p24.1 amplification, increased PD-1 ligand expression, and further induction via JAK2 in nodular sclerosing Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2010. 116(17). 3268-3277.
Dawson M.A., Bannister A.J., Göttgens B. et al. JAK2 phosphorylates histone H3Y41 and excludes HP1alpha from chromatin. Nature. 2009. 461(7265). 819-822.
Liu F., Zhao X., Perna F. et al. JAK2V617F-mediated phosphorylation of PRMT5 downregulates its methyltransferase activity and promotes myeloproliferation. Cancer Cell. 2011. 19(2). 283-294.
Tiacci E., Ladewig E., Schiavoni G. et al. Pervasive mutations of JAK-STAT pathway genes in classical Hodgkin lymphoma. Blood. 2018. 131(22). 2454-2465.
Mottok A., Hung S.S., Chavez E.A. et al. Integrative genomic analysis identifies key pathogenic mechanisms in primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2019. 134(10). 802-813.
Meier C., Hoeller S., Bourgau C. et al. Recurrent numerical aberrations of JAK2 and deregulation of the JAK2-STAT cascade in lymphomas. Modern Pathology. 2009. 22(3). 476-487.
Rui L., Emre N.C., Kruhlak M.J. et al. Cooperative epigenetic modulation by cancer amplicon genes. Cancer Cell. 2010. 18(6). 590-605.
Van Arnam J.S., Lim M.S., Elenitoba-Johnson K.S.J. Novel insights into the pathogenesis of T-cell lymphomas. Blood. 2018. 131(21). 2320-2330.
Dufva O., Kankainen M., Kelkka T. et al. Aggressive natural killer-cell leukemia mutational landscape and drug profiling highlight JAK-STAT signaling as therapeutic target. Nature Communications. 2018. 9(1). 1567.
Kuusanmäki H., Dufva O., Parri E. et al. Drug sensitivity profiling identifies potential therapies for lymphoproliferative disorders with overactive JAK/STAT3 signaling. Oncotarget. 2017. 8(57). 97516-97527.
Hao Y., Chapuy B., Monti S., Sun H.H., Rodig S.J., Shipp M.A. Selective JAK2 inhibition specifically decreases Hodgkin lymphoma and mediastinal large B-cell lymphoma growth in vitro and in vivo. Clin. Cancer Research. 2014. 20(10). 2674-2683.
Kim S.J., Kang H.J., Dong-Yeop S. et al. The efficacy of JAK2 inhibitor in heavily pretreated classical hodgkin lymphoma: a prospective pilot study of ruxolitinib in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma and primary mediastinal large B-cell lymphoma. Blood. 2016. Vol. 128. 1820.
Van Den Neste E., André M., Gastinne T. et al. A phase II study of the oral JAK1/JAK2 inhibitor ruxolitinib in advanced relapsed/refractory Hodgkin lymphoma. Haematologica. 2018. 103(5). 840-848.
Landgren O., Goldin L.R., Kristinsson S.Y., Helgadottir E.A., Samuelsson J., Björkholm M. Increased risks of polycythemia vera, essential thrombocythemia, and myelofibrosis among 24,577 first-degree relatives of 11,039 patients with myeloproliferative neoplasms in Sweden. Blood. 2008. 112(6). 2199-2204.
Jones A.V., Chase A., Silver R.T. et al. JAK2 haplotype is a major risk factor for the development of myeloproliferative neoplasms. Nature Genetics. 2009. 41(4). 446-449.
Kilpivaara O., Mukherjee S., Schram A.M. et al. A germline JAK2 SNP is associated with predisposition to the development of JAK2(V617F)-positive myeloproliferative neoplasms. Nat. Genet. 2009. 41(4). 455-459.
Jones A.V., Campbell P.J., Beer P.A. et al. The JAK2 46/1 haplotype predisposes to MPL-mutated myeloproliferative neoplasms. Blood. 2010. 115(22). 4517-4523.
Tefferi A., Lasho T.L., Patnaik M.M. et al. JAK2 germline genetic variation affects disease susceptibility in primary myelofibrosis regardless of V617F mutational status: Nullizygosity for the JAK2 46/1 haplotype is associated with inferior survival. Leukemia. 2010. 24(1). 105-109.
Oddsson A., Kristinsson S.Y., Helgason H. et al. The germline sequence variant rs2736100_C in TERT associates with myeloproliferative neoplasms. Leukemia. 2014. 28(6). 1371-1374.
Jäger R., Harutyunyan A.S., Rumi E. et al. Common germline variation at the TERT locus contributes to familial clustering of myeloproliferative neoplasms. The American Journal of Medicine. 2014. 89(12). 1107-1110.
Olcaydu D., Rumi E., Harutyunyan A. et al. The role of the JAK2 GGCC haplotype, TET2, and CBL in familial myeloproliferative neoplasms. Haematologica. 2010. 95. 163.
Harutyunyan A.S., Giambruno R., Krendl C. et al. Germline RBBP6 mutations in familial myeloproliferative neoplasms. Blood. 2016. 127(3). 362-365.
Olcaydu D., Harutyunyan A., Jäger R. et al. A common JAK2 haplotype confers susceptibility to myeloproliferative neoplasms. Nat. Genet. 2009. 41(4). 450-454.
Frederiksen H., Farkas D.K., Christiansen C.F., Hasselbalch H.C., Sørensen H.T. Chronic myeloproliferative neoplasms and subsequent cancer risk: a Danish population-based cohort study. Blood. 2011. 118 (25). 6515-6520.
Hasselbalch H.C., Bjørn M.E. MPNs as inflammatory diseases: the evidence, consequences, and perspectives. Mediators Inflamm. 2015. 2015. 102476.
Barosi G. An immune dysregulation in MPN. Curr. Hematol. Malig. Rep. 2014. 9(4). 331-339.
Wang J.C., Kundra A., Andrei M. et al. Myeloid-derived suppressor cells in patients with myeloproliferative neoplasm. Leuk. Res. 2016. 43. 39-43.
Parampalli Yajnanarayana S., Stübig T., Cornez I. et al. JAK1/2 inhibition impairs T cell function in vitro and in patients with myeloproliferative neoplasms. Br. J. Haematol. 2015. 169(6). 824-833.
McLornan D.P., Khan A.A., Harrison C.N. Immunological consequences of JAK inhibition: friend or foe? Curr. Hematol. Malig. Rep. 2015. 10(4). 370-379.
Porpaczy E., Tripolt S., Hoelbl-Kovacic A. et al. Aggressive B-cell lymphomas in patients with myelofibrosis receiving JAK1/2 inhibitor therapy. Blood. 2018. 132(7). 694-706.
Pemmaraju N., Kantarjian H., Nastoupil L. et al. Characteristics of patients with myeloproliferative neoplasms with lymphoma, with or without JAK inhibitor therapy. Blood. 2019. 133. 2348-2351.
Rumi E., Zibellini S., Boveri E. et al. Ruxolitinib treatment and risk of B-cell lymphomas in myeloproliferative neoplasms. Am. J. Hematol. 2019. 94(7). E185-E188.
Rumi E., Zibellini S. JAK inhibitors and risk of B-cell lymphomas. Blood. 2019. 133(21). 2251-2253.
Arcaini L., Cazzola M. Benefits and risks of JAK inhibition. Blood. 2018. 132(7). 675-676.
Maffioli M., Giorgino T., Mora B. et al. Second primary malignancies in ruxolitinib-treated myelofibrosis: real-world evidence from 219 consecutive patients. Blood Adv. 2019. 3(21). 3196-3200.
Cappellini M.D. et al. Sotatercept, a novel transforming growth factor β ligand trap, improves anemia in β-thalassemia: a phase II, open-label, dose-finding study. Red Cell Biology & its Disorders. Haematologica. 2019. Vol. 104(3). 477-484.
Mascarenhas J., Sandy L., Lu M. et al. A phase II study of panobinostat in patients with primary myelofibrosis (PMF) and post-polycythemia vera/essential thrombocythemia myelofibrosis (post-PV/ET MF). Leuk. Res. 2017. 53. 13-9.
Verstovsek S., Manshouri T., Pilling D. et al. Role of neoplastic monocyte-derived fibrocytes in primary myelofibrosis. J. Exp. Med. 2016. 213(9). 1723-40.
Stein B.L., Swords R., Hochhaus A. et al. Novel myelofibrosis treatment strategies: potential partners for combination therapies. Leukemia. 2014. 28(11). 2139-47.
Schneider R.K., Mullally A., Dugourd A. et al. Gli1+ Mesenchymal Stromal Cells Are a Key Driver of Bone Marrow Fibrosis and an Important Cellular Therapeutic Target. Cell. Stem. Cell. 2017. 20(6). 785-800.e8.
Badar T., Kantarjian H.M., Ravandi F. et al. Therapeutic benefit of decitabine, a hypomethylating agent, in patients with high-risk primary myelofibrosis and myeloproliferative neoplasm in accelerated or blastic/acute myeloid leukemia phase. Leuk. Res. 2015. 39(9). 950-6.
Quintás-Cardama A., Tong W., Kantarjian H. et al. A phase II study of 5-azacitidine for patients with primary and post-essential thrombocythemia/ polycythemia vera myelofibrosis. Leukemia. 2008. 22(5). 965-70.
Jatiani S.S., Cosenza S.C., Reddy M.V.R. et al. A Non-ATP-Competitive Dual Inhibitor of JAK2 and BCR-ABL Kinases: Elucidation of a Novel Therapeutic Spectrum Based on Substrate Competitive Inhibition. Genes. Cancer. 2010. 1. 331-345.
Lipka D.B., Hoffmann L.S., Heidel F. et al. LS104, a non-ATP-competitive small-molecule inhibitor of JAK2, is potently inducing apoptosis in JAK2V617F-positive cells. Mol. Cancer Ther. 2008. 7. 1176-1184.
Zhang J., Adrián F.J., Jahnke W. et al. Targeting Bcr-Abl by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors. Nature. 2010. 463(7280). 501-6.
Ohren J.F., Chen H., Pavlovsky A. et al. Structures of human MAP kinase kinase 1 (MEK1) and MEK2 describe novel noncompetitive kinase inhibition. Nat. Struct. Mol. Biol. 2004. 11(12). 1192-7.
Ukraine Data on Prognostic Factors and Treatment Outcomes in Patients with Peripheral T-Cell Lymphomas. Klin. Onkol. Fall. 2019. 32(6). 436-444. doi: 10.14735/amko2019436.