Мобильная версия

Газета «Новости медицины и фармации» №14 (774), 2021

Нейротропні ефекти респіраторних вірусних інфекцій: ментальні та нейропсихологічні аспекти

Авторы: Шупрович А.А.
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ, Україна

Рубрики: Инфекционные заболевания

Разделы: Справочник специалиста

Вірусні інфекції зазвичай починаються в периферичних тканинах, часто на поверхнях клітин епітелію або ендотелію, і можуть уражати нервову систему (НС), поширюючись у периферичну і, рідше, центральну нервову систему (ЦНС). Зазвичай патології ЦНС спричинені відомими нейротропними вірусами, такими як вірус кору, вірус герпесу та вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). ЦНС захищена від більшості вірусних інфекцій ефективними імунними реакціями та багатошаровими бар’єрами. Однак деякі віруси потрапляють у НС із високою ефективністю через кров або безпосередньо інфікуючи нерви, які іннервують периферичні тканини, що призводить до виснажливих прямих та імуноопосередкованих патологій. Більшість вірусів у НС є умовно-патогенними або випадковими патогенами, але деякі, наприклад альфа-герпесвірус та вірус сказу, можуть ефективно потрапити в НС та використати біологію нейрональних клітин [1].

Інфікування периферичних клітин зазвичай викликає специфічну для тканини противірусну реакцію, що включає як клітинно-автономну відповідь (власний імунітет), так і паракринний сигнал від зараженої клітини до оточуючих неінфікованих клітин, що передається секретованими цитокінами (вроджений імунітет), — це місцева запальна реакція. Через кілька днів може бути активована адаптивна імунна відповідь, що знищує патогени під дією специфічних антитіл та Т-клітин (набутий імунітет).

Вірусні інфекції, які уникають місцевого контролю в місці первинного зараження, можуть поширитися на інші тканини, де вони можуть спричинити більш серйозні проблеми через стійку реплікацію вірусу або надмірну реакцію вродженої імунної відповіді. Останню реакцію іноді називають «цитокіновим штормом», оскільки в сироватці крові сильно підвищені як прозапальні, так і протизапальні цитокіни, що призводить до енергійної системної імунної активності. Така реакція, як правило, руйнівна для мозку і може призвести до менінгіту, енцефаліту, менінгоенцефаліту або смерті, що, зокрема, спостерігалися при тяжкому перебігу COVID-19.

Вірусні інфекції та неврологічні симптоми

Захворювання органів дихання, спричинені вірусними агентами, є однією з найбільш критичних проблем у галузі охорони здоров’я, оскільки щороку вони відповідають за високі показники захворюваності та смертності, головним чином серед маленьких дітей, осіб похилого віку та осіб із вадами імунітету [2].

Найпоширенішими респіраторними вірусами є респіраторний синцитіальний ортопневмовірус людини (hRSV), вірус грипу (IV), коронавірус (CoV) та метапневмовірус людини [3]. Передача даних вірусів відбувається переважно контактним або повітряно-крапельним шляхом [4]. Усі ці віруси мають спільну здатність викликати ураження бронхів і легень. Окрім інфекцій дихальних шляхів, дані інфекції пов’язані з неврологічними клінічними проявами в пацієнтів із тяжким перебігом респіраторного захворювання ЦНС [2].

На сьогодні описаний зв’язок між респіраторними вірусними інфекціями та неврологічними симптомами. Найбільш частими клінічними проявами в даних пацієнтів є фебрильні або афебрильні напади, епілептичний статус, енцефалопатії та енцефаліт. Усі дані віруси були знайдені в лікворі (цереброспінальна рідина), що свідчить про те, що дані збудники, потрапляючи в легені, можуть поширюватися по всьому тілу і з часом потрапляти до НС.

Шляхи інвазії нервової системи нейротропними вірусами

Процес інвазії до ЦНС та подальша патологія були вивчені при інфекції, спричиненій вірусом японського енцефаліту (JEV), зостер-вірусом вітряної віспи (VZV), вірусом кору та ВІЛ. Неврологічні відхилення, виявлені в пацієнтів із тяжкими респіраторними захворюваннями, мають широкий спектр клінічних ознак, до яких належать судомні напади, епілептичний статус, енцефалопатії та енцефаліт [1, 2].

Важливу роль у захисті мозку від вільного проходження небажаних молекул і патогенів відіграють гематоенцефалічний (ГЕБ) і гематоцереброспінальний бар’єри. ГЕБ — це перша лінія захисту, що складається з мозкового мікросудинного ендотелію, астроцитів, перицитів та позаклітинного матриксу [5]. Бар’єрну проникність ГЕБ контролюють щільні стики між мікросудинними клітинами головного мозку [1, 6]. Вірусними патогенами можуть бути використані кілька шляхів інвазії до ЦНС, серед них зараження ендотелію гематогенним шляхом (механізм «троянського коня»), а також через периферичні нерви або нюхові сенсорні нейрони [5, 7].

Процес проникнення в кров і до ЦНС нейротропних вірусів називається віре–мією. Із крові віруси можуть проходити через ГЕБ за допомогою трансцитозу через мікросудинні клітини та перицити, шляхом зараження ендотеліальних клітин, а також через парацелюлярну трансміграцію. Дана подія є наслідком системної інфекції, що вивільняє медіатори запалення, такі як цитокіни та хемокіни, разом із матричною металопротеїназою. Врешті-решт механізм «троянського коня» полягає в зараженні лейкоцитів крові, переважно моноцитів/макрофагів, які можуть трансмігрувати в ЦНС парацелюлярним шляхом через ГЕБ. Деякі віруси можуть мігрувати через нервові закінчення (сенсорні або рухові), використовуючи рухові білки динеїн та кінезини, які відповідають за ретроградний та антероградний нейрональний транспорт [5]. Альтернативним шляхом нейроінвазії є транспорт через нюхові нейрони. Даний шлях є механізмом доступу до ЦНС для вірусів, які потрапляють в організм інтраназально, оскільки нюховий нерв з’єднує носовий епітелій із нюховою цибулиною — шляхом до ЦНС. Саме цей шлях зазвичай використовують респіраторні віруси, зокрема коронавіруси, які інфікують ЦНС [1, 5, 8].

Установлено, що віруси, які інфікують клітини ЦНС людини, можуть викликати різні типи енцефалопатій, включаючи –енцефаліт, та довгострокові неврологічні захворювання. Як і інші нейроінвазивні віруси людини, респіраторні віруси можуть пошкодити ЦНС у результаті неправильно спрямованих імунних реакцій хазяїна, які можуть бути пов’язані з автоімунітетом у сприйнятливих осіб (індукована вірусом нейроімунопатологія), та/або вірусної реплікації, що безпосередньо спричинює пошкодження клітин ЦНС (індукована вірусом нейропато–логія). Етіо–логічний агент кількох неврологічних розладів залишається невстановленим.

Нейротропні ефекти коронавірусів та потенційні довгострокові неврологічні наслідки вірусної нейроінвазії

CoV — це група вірусів, які належать до родини Coronaviridae та порядку Nidovirales. Їх назва походить від характерної короноподібної форми і відповідає за широкий спектр респіраторних та кишкових захворювань у різних хазяїв, таких як гризуни, коти, свині та люди. Існує декілька CoV людини (HCoV), які описані як патогенні для людини, серед яких HCoV-OC43, HCoV-229E, респіраторний синдром Близького Сходу CoV (MERS-CoV) та тяжкий гострий респіраторний синдром CoV (SARS-CoV). Нейротропні та нейроінвазивні властивості даних патогенів призводили в людей до таких симптомів, як розсіяний склероз (РС) та енцефаломієліт [9, 10].

CoV — це віруси з оболонкою з позитивним несегментованим одноланцюговим геном РНК довжиною близько 30 Кb, одним із найбільших серед РНК-вірусів. Вони кодують чотири структурні білки і кілька неструктурних білків [9]. Респіраторні віруси CoV виявляють нейротропну здатність, що не тільки дозволяє їм досягти латентності та уникнути імунної відповіді хазяїна, але також має неврологічні наслідки, які можуть ускладнити захворювання, пов’язане з зараженням.

HCoV є нейротропним та потенційно нейровірулентним патогеном, про що свідчать повідомлення про випадки енцефаліту, гострого або в’ялого паралічу та інших неврологічних симптомів, включаючи можливі ускладнення HCoV-інфекції, такі як синдром Гієна — Барре або ADEM.

Моделі на тваринах показали, що SARS-CoV може вторгнутись у ЦНС переважно за допомогою нюхового шляху або після внутрішньочеревної інфекції та викликати загибель нейрональних клітин. Незважаючи на те, що інтерпретувати дані, отримані в гризунів, слід з обережністю, цілком ймовірно, що описані механізми в мишей (сприйнятливих до енцефаліту та транзиторного млявого паралічу) матимуть відношення до ситуації в людей. У мишей HCoV-OC43 проявляв селективний тропізм щодо нейронів, в яких він здатний використовувати аксональний транспорт як спосіб поширення вздовж аксона від нейронів до нейронів та досягати ЦНС [2].

У ЦНС мишей після зараження HCoV-OC43 спостерігали інфільтрацію імунних клітин та продукцію цитокінів. Дана імунна відповідь значно зросла після зараження вірусними варіантами, які містять мутації вірусного глікопротеїну (S). Ці варіанти також індукували ексцитотоксичність глутамату, таким чином збільшуючи пошкодження нейронів та/або порушуючи гомеостаз глутамату і, отже, сприяючи дегенерації нейронів та демієлінізації. Дегенерація нейронів може в кінцевому підсумку призвести до загибелі даних важливих клітин шляхом безпосередньої генерації цитотоксичності, пов’язаної з реплікацією вірусу та/або індукцією різних шляхів регульованої загибелі клітин [11].

Виявлення РНК HCoV у ЦНС людини засвідчує природні нейроінвазивні властивості даних респіраторних вірусних агентів. Це також означає, що вони зберігаються в ЦНС людини, як це відбувається в ЦНС мишей, які перенесли гострий енцефаліт. У даних мишей після зараження проявлялись тривалі наслідки, пов’язані зі зменшенням гіпокампа та втратою нейронів у шарах CA1 та CA3, та значна втрата синапсів у межах CA3, аналогічно тому, що спостерігалося після зараження вірусом грипу А, RSV WNV [12, 13].

Точна етіологія поствірусних тривалих неврологічних патологій все ще не розкрита. РС є одним із таких неврологічних захворювань, при якому збудник інфекції або збудники можуть відігравати ініціюючу роль, причому віруси є найімовірнішим винуватцем у генетично схильних осіб. Існує припущення, що кілька нейротропних вірусів, зокрема коронавірусів, можуть бути залучені до патогенезу РС за допомогою подібних прямих та/або непрямих механізмів [13].

Віруси HCoV-OC43 та HCoV-229E були виявлені в мозку деяких пацієнтів із різними неврологічними захворюваннями. Поширеність HCoV-OC43 була значно вищою в мозку хворих на РС. Більше того, автореактивні Т-клітини змогли розпізнати вірусні та мієлінові антигени в пацієнтів із РС, але не в контролі під час зараження HCoV-OC43 та HCoV-229E. Це свідчить, що імунна відповідь може брати участь в індукції або загостренні тривалих нейропатологій, таких як РС, у генетично сприйнятливих осіб. Крім того, було показано, що в мишей із нокаутом гена активації рекомбінації (RAG) енцефаліт, індукований HCoV-OC43, частково опосередкований реакцією Т-клітин на інфекцію. Це дозволяє припустити можливість того, що тривала інфекція ЦНС HCoV може брати участь в індукції демієлінізуючих РС-подібних уражень. Отже, наявність та стійкість HCoV у мозку людини здатні спричинити довгострокові наслідки, пов’язані з розвитком або загостренням хронічних неврологічних захворювань [9].

Нейропсихологічні та когнітивні наслідки COVID-19 та способи їх об’єктивної нейропсихологічної оцінки

Усе частіше повідомляється про довгострокові симптоми після коронавірусної хвороби, включаючи психіатричні симптоми та когнітивні проблеми, які, найімовірніше, є головною причиною захворюваності та інвалідності [14–16]. Хоча етіологія досі в основному невідома, когнітивні дефіцити можуть виникнути внаслідок інсульту, менінгіту, гіпоксії та запальних травм або внаслідок інвазивних втручань, необхідних для лікування тяжкої форми COVID-19 [17, 18]. Психічні захворювання можуть виникати внаслідок поєднання біологічних, психосоціальних та екологічних факторів. Ранні висновки щодо COVID-19 узгоджуються з наявною літературою про пацієнтів із тяжкими та несподіваними захворюваннями, які відчувають психіатричні симптоми, пов’язані з деякими хворобами, функціональною інвалідністю та психосоціальними стресовими факторами [17, 19, 20].

Аномальні когнітивні показники були задокументовані приблизно в 15–40 % учасників, обстежених через 10–105 днів після виписки з лікарні. Порівняння когнітивних функцій у хворих на COVID-19 із відповідними контролями виявило значні відмінності щодо показників постійної уваги [21], виконавчої функції та візуально-просторової обробки [22], уваги, пам’яті та мовлення [23]. Примітно, що більшість досліджень спиралися на засоби когнітивного скринінгу (наприклад, Монреальська когнітивна оцінка, мінііспит психічного стану, телефонне інтерв’ю для оцінки когнітивного статусу).

Виконавча дисфункція частіше виявлялась у пацієнтів, які лікувалися у відділенні інтенсивної терапії, а киснева терапія була пов’язана з більш низькими показниками щодо пам’яті, уваги, робочої пам’яті, швидкості обробки інформації, виконавчої функції та загального пізнання [24]. Специфічні симптоми, пов’язані з COVID-19, відносились до різних моделей пізнавальної діяльності. Неврологічні симптоми були пов’язані зі зниженням показників робочої пам’яті, головним болем, зниженням показників кодування пам’яті, уваги, складної робочої пам’яті, швидкості обробки, виконавчих функцій та глобального пізнання, а також із нижчими показниками затримки зорової пам’яті, робочої пам’яті та складної робочої пам’яті [24]. В одному дослідженні погана пізнавальна здатність була пов’язана зі збільшенням маркерів запалення [21]. Магнітно-резонансна томографія головного мозку в іншому дослідженні не свідчила про тяжкі неврологічні травми в пацієнтів через 2–3 місяці після одужання порівняно зі здоровими особами, однак пацієнти, які одужали, продемонстрували посилення двостороннього сигналу таламуса Т2 та збільшення середньої дифузійності в задньому таламічному секторі та сагітальному стріатумі, що свідчить про можливе збільшення небезпеки мікросудинних подій. Зокрема, дані результати були пов’язані з маркерами запалення, але не з когнітивними показниками [22].

Через 4–15 тижнів після виписки з лікарні або одужання від COVID-19 були зареєстровані скарги на пам’ять у 19,5–34,0 % учасників, проблеми з увагою — у 24,4–28,0 % [25]. Cупутні захворювання були пов’язані з частішими повідомленнями про проблеми з концентрацією уваги та втрату пам’яті [26, 27]. Спостереження за пацієнтами показало загальне поліпшення когнітивного статусу через 1 місяць після виписки з лікарні [28, 29].

Психіатричні наслідки COVID-19

Крім загальних проблем із психічним здоров’ям, серед пацієнтів, які перенесли COVID-19, спостерігається підвищений рівень депресії, тривоги, посттравматичного стресу (ПТС), а також втома та порушення сну.

Депресія

У різних дослідженнях, що оцінювали депресію, частота симптомів коливалася від 10,0 до 68,5 %. Пацієнти після госпіталізації відчували високий рівень депресії як невдовзі після виписки з лікарні, так і в подальшому періоді. Протягом місяця після госпіталізації в багатьох пацієнтів відзначені субклінічні рівні депресії [23, 24, 30], а 10,0–19,0 % пацієнтів повідомили про помірну або тяжку депресію [31, 32]. Через 2–3 місяці після виписки показники середньої та тяжкої депресії коливалися від 10,0 до 42,0 % [15, 22, 33].

Поширеність депресії в групі негоспіталізованих осіб, які пережили COVID-19, коливалася від 15,0 до 68,5 % [34, 35]. Широкий діапазон поширеності відображає відмінності в методах оцінки (наприклад, опитувальники, клінічні інтерв’ю, опитування в Інтернеті, що подаються самостійно), які використовуються для фіксації симптомів депресії, відмінностей у термінах спостереження та різноманіття вибірок. Факторами ризику депресії в пацієнтів із легким перебігом захворювання були жіноча стать, старший вік та зниження нюху [33].

Тривога

Оцінки клінічної тривожності, наведені у 25 дослідженнях, серед пацієнтів із COVID-19 широко коливалися (від 5,0 до 55,2 %). Серед тих, хто вижив у лікарні, рівень тривожності після виписки коливався від 5,0 до 47,8 %, тоді як деякі повідомляли лише про субклінічні симптоми тривоги [30]. Найближчим часом (< 2 місяців) після виписки з лікарні рівень занепокоєння був дещо нижчим, ніж у хворих, які вижили після лікарні. У вибірці з 402 осіб, які пережили COVID-19 в Італії, 32,3 % раніше госпіталізованих пацієнтів відмітили тривожність від помірного до тяжкого ступеня, тоді як 44,2 % пацієнтів, які ніколи не були госпіталізовані, мали подібні рівні через місяць після звернення до відділення невідкладної допомоги [33]. Інші автори підтверджують більший рівень тривожності серед ніколи не госпіталізованих пацієнтів найближчим часом після зараження [36].

Найдовше дослідження на сьогодні (6 місяців після виписки) показало, що 23,0 % пацієнтів, які раніше перебували в лікарні, відчували тривогу або депресію [37]. 14,0–55,2 % пацієнтів, які ніколи не були госпіталізовані, відчували тривожність (від помірного до тяжкого ступеня) протягом чотирьох місяців від початку симптомів [34, 35]. До факторів ризику тривоги належали тяжкість захворювання, супутні захворювання, зниження якості життя та стійка задишка, молодший вік, наявність близьких родичів із COVID-19, попередній психіатричний анамнез та зниження нюху [22, 24, 37–39].

Гострий і посттравматичний стрес

Одинадцять досліджень повідомили про гостру стресову реакцію або симптоми ПТС. Показано, що серед дорослих, які перебували в карантинних установах у Китаї, поширеність гострих симптомів стресу становила 31,0 %. Поширеність ПТС серед пацієнтів, які не перебували в карантинній установі, коливалася від 7,0 до 36,4 % [25, 31, 32, 35, 38]. У середньому в 10,0–28,0 % пацієнтів, хто вижив, проявлялися симптоми, що відповідають гострій стресовій реакції. Факторами ризику більш серйозної реакції на стрес були історія психічних розладів, жіноча стать та зараження COVID-19 членом близької родини, тоді як пенсійний статус та старший вік були пов’язані з меншим психологічним стресом [31–33, 36].

Серед досліджень, що оцінювали посттравматичний стресовий розлад (ПТСР), його поширеність через 6–8 тижнів після виписки коливалася від 10,0 до 36,4 % [41, 42]. Через 3–4 місяці після госпіталізації 25,6 % хворих, які вижили, мали симптоми, що відповідають легкій формі ПТСР, 11,3 % — помірні симптоми, 5,9 % — тяжкі симптоми [43]. Серед ніколи не госпіталізованих пацієнтів із легким перебігом захворювання 7,0 % відповідали критеріям клінічно значущого ПТСР, тоді як 10,0 % мали симптоми гострого стресу [25].

Втома

Показники втоми в різних роботах вимірюються як за офіційною оцінкою (тобто за шкалою оцінки втоми [23]), так і за шкалою втоми Чейлдера чи CFQ-11 [44], за шкалою тяжкості втоми [22], за підшкалою енергії/втоми SF-36 [25] та шкалою оцінки Борга для крайнього виснаження [30]. Повідомляють про частоту ПТСР від 12,7 до 88,6 % у 11 дослідженнях. У дослідженнях, проведених через 10–35 днів після госпіталізації, 88,6 % пацієнтів відмітили втому [24], однак два інші дослідження повідомляють про значно нижчі показники (12,7–16,7 %) через 1 місяць після виписки [23, 31]. Через шість тижнів після припинення симптомів або після виписки з лікарні 52,3 % пацієнтів, які перенесли COVID-19, відчували втому, а 31,0 % даних пацієнтів не повернулися на роботу, незважаючи на те, що вони були вільні від хвороби, спричиненої COVID-19 [44].

Через два-три місяці після виписки з лікарні 40,0–69,0 % осіб, які хворіли на COVID-19, страждали від постійної втоми, що перешкоджала повсякденному життю та знижувала якість життя [15, 22, 26, 30]. 63 % осіб, які перенесли COVID-19, мали постійну втому або м’язову слабкість через шість місяців [37]. Фактори ризику постійної втоми включали жіночу стать та попередню історію депресії чи тривоги [45]. Загалом не було виявлено зв’язку між втомою та маркерами запалення або тяжкістю захворювання на COVID-19 [44, 45], проте в одному дослідженні повідомлялося, що пацієнти з помірною або тяжкою формою хвороби відчували сильнішу втому, ніж пацієнти з легкою формою захворювання [25].

Порушення сну

Оцінки частоти порушень сну у п’яти дослідженнях коливалися від 26,0 до 52,2 % [26, 27, 37, 45–47]. Ті особи, у яких спостерігалося багато медичних супутніх захворювань, за чотири тижні після виписки з лікарні частіше відчували порушення сну (41,3 %), ніж ті, хто їх не мав (32,0 %) [27]. Порушення сну було частіше в жінок і збільшувало ризик депресії [45]. Крім того, порушення сну зберігалось у 26,0 % осіб, які вижили, через 6 місяців після виписки [37].

Висновки

У пацієнтів, які одужали від COVID-19, зафіксована висока частота нейропсихологічних та психіатричних наслідків у вигляді депресії, тривоги, втоми та порушення сну, а також досить значні показники ПТС, як показано, наприклад, у систематичному огляді 33 досліджень. Якщо підвищені показники депресії та тривоги виявлені серед пацієнтів, які не були госпіталізовані (можливо, через молодший віковий діапазон даних когорт), то показники ПТС були вищими серед госпіталізованих пацієнтів. Втома є найпоширенішим симптомом протягом тривалого періоду спостереження і може сприяти утрудненню повернення до нормальної роботи. Дослідження в різні періоди після зараження свідчать про те, що психіатричні симптоми можуть бути достатньо стійкими. До факторів ризику психіатричних симптомів належать історія психічних розладів та жіноча стать. Додатковими факторами ризику є зараження члена сім’ї, ізоляція та супутня хронічна хвороба. Висновки щодо віку як чинника ризику суперечливі.

Загалом небагато досліджень оцінювали нейропсихологічні наслідки COVID-19, а значна неоднорідність застосованих підходів та методів перешкоджає всебічній характеристиці когнітивних функцій у конкретних сферах, оскільки дослідження часто виключали осіб із попередніми когнітивними порушеннями. Незважаючи на це, більшість досліджень свідчать про певний ступінь когнітивних порушень у пацієнтів, які перехворіли на COVID-19. Незважаючи на те, що показники різняться, значна частина хворих, які вижили, демонструє погану пізнавальну діяльність у сфері уваги, виконавчих функцій та пам’яті. Такі результати мають кілька важливих наслідків для подальших досліджень, клінічного ведення та лікування тих хворих, які перенесли COVID-19.

Конфлікт інтересів. Автор заявляє про відсутність конфлікту інтересів та власної фінансової зацікавленості при підготовці даної статті.

Список литературы

Список літератури знаходиться в редакції