Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" №7 (761), 2021

Back to issue

Сучасні можливості контролю артеріальної гіпертензії за допомогою тіазидоподібних діуретиків: фокус на хлорталідон (Таклор)

Authors: Тетяна Чистик 

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

Артеріальна гіпертензія (АГ) є одним з основних факторів ризику розвитку мозкового інсульту, інфаркту міокарда, серцевої і ниркової недостатності. Вона зустрічається у 20–40 % дорослого населення промислово розвинених країн світу. Серед осіб похилого віку частота АГ перевищує 50 % [1]. Для контролю артеріального тиску (АТ) при артеріальній гіпертензії потрібне застосування довічної медикаментозної терапії, оскільки зниження артеріального тиску навіть на 13/6 мм рт.ст. дозволяє досягти зменшення ризику розвитку мозкового інсульту на 40 % і ризику інфаркту міокарда — на 16 % [2, 3].
При виборі антигіпертензивного препарату для тривалої терапії АГ слід враховувати його ефективність, переносимість і безпеку. У даний час, згідно з рекомендаціями міжнародних керівництв, із цією метою можуть бути використані препарати 5 класів: бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), блокатори рецепторів ангіотензину (БРА), блокатори кальцієвих каналів (БКК) і діуретики (тіазидні — гідрохлортіазид (ГХТ); тіазидоподібні — хлорталідон та індапамід) [4].
Тіазидоподібні діуретики в багатьох країнах є першою і основною лікарською групою для лікування артеріальної гіпертензії [11]. Їх важливою перевагою порівняно з іншими класами антигіпертензивних препаратів є не тільки виражений антигіпертензивний ефект, але й здатність запобігати розвитку серцево-судинних ускладнень, що доведено численними рандомізованими дослідженнями. Так, у метааналізі B. Psaty [9], що включає плацебо-контрольовані дослідження, виконані до 1995 року, встановлено, що тривала терапія тіазидоподібними діуретиками у хворих на АГ вірогідно знижує ризик розвитку мозкового інсульту на 34–51 %, застійної серцевої недостатності — на 42–83 %, смерті від серцево-судинних причин — на 22–24 %. Також їх призначення в низьких дозах здатне запобігти розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) і знизити загальну смертність [9].
Тіазидоподібні діуретики запобігають розвитку повторного порушення мозкового кровообігу. У рандомізованих дослідженнях із вторинної профілактики порушень мозкового кровообігу показано, що ризик розвитку повторного інсульту у хворих на АГ вірогідно знижується на 66 % при застосуванні тіазидоподібних діуретиків [12].
З огляду на ці дані Європейське товариство кардіологів [7] і Американська асоціація кардіологів [8] заслужено відносять тіазидоподібні діуретики до препаратів першої лінії в лікуванні АГ [5, 6], рекомендуючи їх призначення як при неускладненій артеріальній гіпертензії як стартову монотерапію, так і при ускладненій АГ у комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами — інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів альдостерону й БКК. В оновленому канадському керівництві з лікування АГ (2017) для монотерапії рекомендуються тіазиди/тіазидоподібні діуретики, при цьому перевага віддається довготривалим діуретикам [14]. У британських рекомендаціях NICE з лікування АГ відзначається, що тіазидоподібні діуретики, такі як хлорталідон або індапамід, мають переваги перед традиційними тіазидними діуретиками, такими як гідрохлортіазид [15]. У рекомендаціях Американської асоціації кардіологів [9] підкреслюється необхідність включення тіазидоподібних діуретиків у терапію погано контрольованої і рефрактерної АГ, що обумовлено їх більш тривалою дією і сприятливим впливом на прогноз захворювання.
Серед усіх тіазидоподібних діуретиків відзначається зростаючий інтерес до хлорталідону, що має велику доказову базу, яка підтверджує його ефективність і безпеку в лікуванні АГ, а також сприятливий вплив на серцево-судинні наслідки й прогноз. Важливою перевагою хлорталідону є найбільша тривалість дії — до 72 год, а також безсумнівна фармакоекономічна вигода [13]. Сьогодні терапія хлорталідоном стала доступною і в Україні, що пов’язано з появою на фармацевтичному ринку першого вітчизняного монопрепарату, який містить молекулу хлорталідону, — препарату Таклор, таблетки по 25 мг (виробництва АТ «Київмедпрепарат», корпорація «Артеріум»).

Хлорталідон: фармакокінетичні й фармакодинамічні переваги. Плейотропні ефекти препарату

Хлорталідон — тіазидоподібний діуретик з вираженою тривалою дією, що належить до похідних фталімідину [1]. Він має фармакокінетичні характеристики, що сприяють застосуванню препарату при АГ з частотою один раз в день. Початок дії хлорталідону — через 2–3 години після прийому, досягає максимуму через 4–24 години і може зберігатися протягом 2–3 днів. Період напіввиведення становить в середньому 50 год, що обумовлено великим обсягом розподілу хлорталідону у зв’язку з високим (≥ 99 %) рівнем зв’язування препарату з карбоангідразою еритроцитів. Як наслідок, у крові утворюється своєрідний резервуар, з якого хлорталідон поступово надходить назад у плазму, підтримуючи тим самим стабільний терапевтичний рівень препарату. Результатом такої фармакокінетики є тривалий, безперервний, м’який діуретичний ефект, що зберігається навіть при частоті прийому рідше за 1 раз на день [18].
В основі діуретичного й частково антигіпертензивного ефекту хлорталідону лежить інгібування реабсорбції натрію, хлору і еквівалентних кількостей води в дистальних канальцях нирок [16]. Унаслідок тривалого діуретичного ефекту, пов’язаного з хронічним прийомом препарату, запускається низка важливих гемодинамічних змін, що визначають антигіпертензивну дію препарату. Одним з основних механізмів контролю АТ є зниження судинного опору за рахунок прямого й непрямого судинорозширювального ефектів. Також є думка, що пряма судинорозширювальна дія на ендотелій і гладкі м’язи судин може бути пов’язана з такими механізмами [17, 19]:
- інгібування ізоформ карбоангідрази за межами нирок, у тому числі ізоформ, що беруть участь у розвитку вазоспазму. У даний час ідентифіковано понад 16 ізоформ карбоангідрази, які широко представлені в різних тканинах людського організму і беруть активну участь у регуляції різноманітних біологічних процесів. Хлорталідон впливає на ці ферменти інакше і значно сильніше, ніж інші тіазиди;
- відкриття кальційзалежних калієвих каналів, дія яких також змінюється при зміні активності карбоангідрази;
- парадоксальне посилення опосередкованого карбоангідразою утворення оксиду азоту. Із цим ефектом, крім вазодилатації, можуть бути пов’язані кардіопротекторні переваги хлорталідону, реалізовані за допомогою модуляції шляхів оксиду азоту в органах-мішенях, включно із серцем.
Завдяки перерахованим ефектам хлорталідон справляє тривалий (до 72 год) модулюючий вплив на рівень артеріального тиску, у тому числі на рівень нічного АТ, що сприяє зниженню ризику серцево-–судинних подій більшою мірою, ніж вплив тільки на денний показник.
Крім діуретичної та антигіпертензивної дії, хлорталідону властиві інші плейотропні ефекти. Доведено, що хлорталідон знижує рівень трансформуючого фактора росту β1 і β3, пов’язаного з внутрішньо–тканинним балансом рідини, серцевим фіброзом і ремоделюванням серця [33–36]. Він сприяє ангіогенезу, зменшує агрегацію тромбоцитів і проникність стінок судин. Ці ефекти пояснюються інгібуючим впливом препарату на шляхи карбоангідрази й експресію гена VEGF-C. Крім того, показано, що хлорталідон покращує функцію ендотелію, знижує швидкість пульсової хвилі, рівні маркерів запалення й окисного стресу, а також зменшує вираженість –гіпертрофії лівого шлуночка (ГЛШ) — маркера пошкодження серця, пов’язаного з підвищеним ризиком серцево-судинної захворюваності й смерті [17 , 19].

Хлорталідон: ефективність тіазидоподібного діуретика, доведена часом

Виражена антигіпертензивна ефективність хлорталідону підтверджена численними рандомізованими клінічними дослідженнями, починаючи з досліджень щодо підбору доз і закінчуючи порівняльними дослідженнями з плацебо та іншими антигіпертензивними препаратами.
У дослідженні B.J. Materson et al. [20] було показано, що хлорталідон дає дозозалежний ефект щодо зниження рівня артеріального тиску. Препарат призначався в добових дозах 12,5; 25, 50 і 75 мг і порівнювався з плацебо в 100 пацієнтів з АГ. Результати дослідження продемонстрували, що величина зниження систолічного артеріального тиску (САТ) на дозах 25, 50 і 75 мг вірогідно не відрізнялася, але була більшою, ніж у групі плацебо і на дозі 12,5 мг. У той же час більш виражене зниження концентрації калію в сироватці крові при лікуванні хлорталідоном спостерігалося на дозах 50 і 75 мг, а на дозах 12,5 і 25 мг ефект гіпокаліємії був порівнянним і не відрізнявся від плацебо.
Отже, доза 25 мг хлорталідону ефективна без збільшення ризику появи гіпокаліємії і забезпечує найкраще співвідношення ефективності й безпеки при лікуванні АГ.
У дослідженні HDFP, проведеному в 14 клінічних центрах США, з включенням 10 940 хворих з раніше нелікованою АГ віком від 30 до 69 років і вихідним рівнем діастолічного АТ (ДАТ) понад 90 мм рт.ст., було встановлено, що постійна медикаментозна фармакотерапія хлорталідоном забезпечує зменшення загальної смертності пацієнтів, які страждають від даної патології. Пацієнтів рандомізували в групу регулярного прийому антигіпертензивних препаратів (група 1) і групу звичайного лікування (група 2). Пацієнтам із групи 1 на першому етапі призначали хлорталідон у дозі 25–100 мг/добу і/або триамтерен 50–300 мг/добу або спіронолактон 25–100 мг/добу. Пацієнти з групи 2 отримували антигіпертензивну терапію на розсуд лікаря.
Усупереч вихідним уявленням про те, що постійний прийом антигіпертензивних препаратів, особливо тих, що дають діуретичний ефект, буде погано переноситися хворими, понад 80 % пацієнтів, рандомізованих до безперервної антигіпертензивної терапії, виявилися прихильними до неї, і в понад 75 % з них був досягнутий цільовий ДАТ [22]. Більше того, було встановлено, що постійна антигіпертензивна терапія з використанням хлорталідону дозволяє домогтися значного зниження загальної смертності порівняно з тими, хто отримував антигіпертензивну терапію епізодично [23, 24]. Так, п’ятирічна смертність зменшилася на 17 % в основній групі порівняно з контрольною — 6,4 і 7,7 % відповідно [24]. Прогностичні переваги постійної антигіпертензивної терапії пояснювалися в першу чергу зниженням артеріального тиску: різниця в зниженні ДАТ становила 6,3 мм рт.ст. у перший рік спостереження і 4,9 мм рт.ст. на п’ятий рік спостереження [24]. Отже, програма HDFP виявила безсумнівні переваги регулярної антигіпертензивної терапії на основі хлорталідону.
У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні TOMHS за участю 902 хворих з АГ і ДАТ менше за 100 мм рт.ст. порівнювалися ефективність і безпека 5 антигіпертензивних препаратів — амлодипіну в дозі 5–10 мг/добу (n = 131), хлорталідону в дозі 15 мг/добу (n = 136), ацебутололу в дозі 400 мг/добу (n = 132), докcазозину в дозі 1 мг/добу (n = 134), еналаприлу в дозі 5 мг/добу (n = 135) або плацебо (n = 234) [25]. Через 4,4 року спостереження було виявлено більш виражене зниження САТ у групі хлорталідону. Також виявлено, що хлорталідон знижує масу міокарда лівого шлуночка більш значуще порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами [25].
Великим дослідженням, що довело переваги хлорталідону, стало рандомізоване контрольоване подвійне сліпе дослідження ALLHAT, присвячене вивченню впливу різних типів антигіпертензивного лікування на захворюваність і смертність пацієнтів з АГ [21]. У дослідженні взяли участь понад 42 000 пацієнтів з АГ і серцево-судинними захворюваннями або факторами ризику їх розвитку. Ефективність хлорталідону порівнювали з амлодипіном, лізиноприлом і доксазозином. Період спостереження становив 4,8 року.
Результати дослідження показали, що хлорталідон у дозі 12,5–25 мг/добу не поступається інгібітору АПФ лізиноприлу й антагоністу кальцію амлодипіну щодо впливу на комбіновану первинну кінцеву точку — серцево-судинну смерть і нефатальний інфаркт міокарда. При оцінці вторинних кінцевих точок хлорталідон перевершив інгібітор АПФ і антагоніст кальцію: було зареєстровано зниження ризику розвитку хронічної серцевої недостатності на 19 і 38 % відповідно, зниження ризику розвитку інсульту на 15 % порівняно з лізиноприлом і серцево-судинних ускладнень — на 10 %.
Отже, хлорталідон має величезну доказову базу, що свідчить про високу антигіпертензивну ефективність препарату, а також про його здатність запобігати несприятливим серцево-судинним подіям. Це визначається сприятливими фармако–кінетичними властивостями препарату, що забезпечують тривалість його дії до 72 годин, що, у свою чергу, запобігає підвищенню артеріального тиску в нічний час доби.

Вибір тиазидного/тіазидоподібного діуретика: хлорталідон порівняно з гідрохлортіазидом

Більшість посібників розглядають тіазидні й тіазидоподібні діуретики як антигіпертензивне лікування першої лінії при монотерапії та у складі комбінованої терапії [7, 8, 14, 15]. У більшості з них вказані два діуретики, рекомендовані для лікування АГ, — гідрохлортіазид і хлорталідон. Який же з них кращий?
На сьогодні число досліджень, які підтверджують корисність початкової терапії АГ саме ГХТ, дуже обмежене, тоді як хлорталідон — рекомендований тіазидоподібний дуретик, що вивчався в клінічних дослідженнях і продемонстрував сприятливий вплив на серцево-судинні наслідки й прогноз. Обидва препарати належать до групи сульфонамідних тіазидних/тіазидоподібних діуретиків, однак через структурні особливості іншої частини молекули хлорталідон і ГХТ по-різному впливають на пригнічення ізоферменту карбоангідрази, що визначає відмінності у впливі препаратів на механізми розвитку серцево-судинних захворювань, у тому числі на регуляцію рівня артеріального тиску [27].
Слід зазначити, що також є відмінності у фармакокінетичних характеристиках цих препаратів. У хлорталідону тривалий період напіввиведення — в середньму 50 год, у ГХТ — близько 6 год. Це пояснюється концентрацією хлорталідону в еритроцитах з подальшим його уповільненим вивільненням з еритроцитарного пулу, що не властиво ГХТ [18].
Огляди більшого числа досліджень показують, що щоденній дозі хлорталідону 25 мг еквівалентна доза ГХТ 50 мг [18]. М. Ernst et al. у рандомізованому клінічному дослідженні оцінювали ефективність цих доз за впливом на 24-годинний АТ [28]. Через 8 тижнів, за даними амбулаторного моніторингу, зниження середньодобового рівня САТ було більшим при прийомі 25 мг хлорталідону (–12,4 мм рт.ст.) проти 50 мг ГХТ (–7,4 мм рт.ст.), тобто різниця становила 5 мм рт.ст. Рівні САТ у нічний час також краще знижувалися при прийомі 25 мг хлорталідону (–13,5 мм рт.ст.) проти 50 мг ГХТ (–6,4 мм рт.ст.), тобто різниця була –7,1 мм рт.ст. Це підтверджує позицію, що хлорталідон викликає більш виражене й тривале зниження рівнів АТ, ніж ГХТ у низьких дозах, які найчастіше рекомендуються до клінічного застосування.
Для отримання більших доказів щодо еквівалентності різних доз тіазидних/тіазидоподібних діуретиків (ГХТ, хлорталідону, бендрофлуметіазиду) в пацієнтів з АГ Peterzan et al. був виконаний метааналіз, що включає 26 досліджень (n = 4683) [29]. Результати аналізу дозволили зробити висновок, що ГХТ є менш потужним препаратом, ніж хлорталідон, що підтверджувалося менш ефективним зниженням САТ при використанні порівнянних доз препаратів: розрахункова доза, яка б знизила САТ на 10 мм рт.ст., становила 1,4; 8,6 і 26,4 мг для бендрофлуметіазиду, хлорталідону і ГХТ відповідно.
Антигіпертензивна ефективність хлорталідону, ГХТ та індапаміду порівнювалася в кохранівському огляді 2014 року, у який були включені 11 282 пацієнти з вихідним АТ не менше за 158/99 мм рт.ст. Низькі дози препаратів знижували САТ таким чином: хлорталідон (12,5 мг) — на 10,1 мм рт.ст., ГХТ (12,5 мг) — на 6,3 мм рт.ст., індапамід (1,25 мг) — на 7,4 мм рт.ст. Подвоєння доз привело до збільшення антигіпертензивного ефекту. Найпотужнішим гіпотензивним препаратом виявився хлорталідон. У дозі 25 мг він знижував САТ на 13,6 мм рт.ст., ГХТ (25 мг) — на 8,0 мм рт.ст., індапамід (2,5 мг) — на 11,9 мм рт.ст. [37].
Додаткові переконливі докази переваги антигіпертензивних можливостей хлорталідону були отримані в дослідженні Bakris et al., у якому 609 учасників з АГ 2-ї стадії були рандомізовані на прийом азилсартану медоксомілу й хлорталідону або комбінації азилсартану медоксомілу і ГХТ [30]. Усі пацієнти починали лікування з монотерапії азилсартану медоксомілом у дозі 40 мг, через 2 тижні в схему терапії додавали 12,5 мг/добу ГХТ або хлорталідону — цей період тривав протягом 4 тижнів, потім доза діуретика поступово збільшувалася до 25 мг протягом ще 4 тижнів, якщо пацієнтам не вдавалося досягти цільового АТ. Через 6 тижнів лікування зниження офісного САТ становило –35,1 проти –29,5 мм рт.ст., а зниження середнього добового САД — –25,7 і –19,9 мм рт.ст. для хлорталідону і ГХТ відповідно. Ці відмінності між хлорталідоном і ГХТ залишалися значущими і через 10 тижнів, незважаючи на збільшення дози кожного діуретика до 25 мг.
Крім того, було проведено низку рандомізованих клінічних досліджень із прямим порівнянням ефектів хлорталідону і ГХТ на серцево-судинні наслідки. Одним з таких досліджень є MRFIT [27], що являє собою ретроспективний когортний аналіз із середньою тривалістю контрольного спостереження 6 років. У ньому взяли участь 12 866 чоловіків з високим ризиком розвитку серцево-судинних подій віком від 35 до 57 років [27]. Під час дослідження було встановлено, що лікування хлорталідоном асоціювалося з меншою частотою несприятливих серцево-судинних подій, більш низькими рівнями САТ, глюкози, калію, загального холестерину і холестерину ліпопротеїнів низької щільності порівняно з ГХТ. Важливо відзначити, що користь хлорталідону щодо впливу на серцево-судинні наслідки була врахована під час дослідження й привела до зміни протоколу з рекомендацією призначати хлорталідон як препарат вибору. До кінця дослідження смертність від ІХС у клініках, які перейшли на призначення хлорталідону замість ГХТ, знизилася на 28 %. Це свідчить про те, що хлорталідон може бути кращим варіантом лікування пацієнтів з АГ і високим ризиком серцево-судинних подій.
Ще один ретроспективний когортний аналіз результатів дослідження MRFIT порівняв вплив хлорталідону і ГХТ на електрокардіографічну динаміку гіпертрофії лівого шлуночка. Відмінності за ГЛШ між групами пацієнтів, які отримували активне лікування й стандартну терапію, були більш виражені в клініках, у яких переважаючим препаратом був хлорталідон, порівняно з клініками, де в основному використовували ГХТ [27]. На рівні окремих учасників індекс Соколова — Лайона і маса міокарда лівого шлуночка значно знизилися в пацієнтів, які отримували хлорталідон, порівняно з ГХТ через 48 і 84 місяці спостереження. Ці результати свідчать про те, що хлорталідон перевершує ГХТ у запобіганні несприятливим серцево-судинним подіям, і механізм реалізації цієї переваги може бути пов’язаний з впливом хлорталідону на ГЛШ. Результати зазначеного аналізу, пов’язані з впливом хлорталідону на динаміку ГЛШ при АГ, підтверджуються даними з уже згадуваних досліджень HDFP і SHEP [27].
Систематичний огляд даних 9 рандомізованих досліджень, у яких одна група приймала ГХТ або хлорталідон, проведений Roush et al., показав, що хлорталідон знижує ризик серцевої недостатності на 23 %, а ризик усіх серцево-судинних ускладнень — на 21 %. З урахуванням поправки на вихідні рівні офісного САТ зниження ризику серцево-судинних подій становило 18 % [31].
Корисну додаткову інформацію про вплив різних тіазидних і тіазидоподібних діуретиків на прогноз хворих з АГ надали результати метааналізу Chen et al., що включив 19 рандомізованих контрольованих досліджень (112 113 пацієнтів: 56 802 — у групі діуретиків, 55 311 — у групі контролю) [32]. Під час дослідження було виявлено, що прийом хлорталідону проти групи контролю був пов’язаний зі зниженням ризику розвитку серцево-судинних ускладнень на 14 % і хронічної серцевої недостатності (ХСН) — на 38 %. При порівнянні хлорталідону з ГХТ відзначалася позитивна динаміка на користь першого, що виражалася в додатковому зниженні ризику серцево-судинних ускладнень на 22 %, ХСН — на 43 % і мозкового інсульту — на 18 %.
Отже, автори метааналізу виявили в хлорталідону більш виражений захисний ефект проти серцево-судинних і цереброваскулярних ускладнень. Отримані дані підтримують уявлення про додатковий вплив хлорталідону, що підсилює кардіопротекторну дію антигіпертензивного ефекту (у тому числі щодо серцевої недостатності ), відсутню в тіазидних діуретиків, таких як ГХТ. Це, у свою чергу, узгоджується з рекомендаціями з керівництва NICE з лікування АГ, згідно з якими особам з АГ і серцевою недостатністю або підвищеним ризиком серцевої недостатності слід використовувати тіазидоподібні діуретики для початкової терапії АГ [15].

Хлорталідон — рекомендований антигіпертензивний препарат при резистентній артеріальній гіпертензії

АГ вважається резистентною, коли не вдається досягти зниження офісних показників САТ або ДАТ до < 140 і/або < 90 мм рт.ст. відповідно на тлі застосування рекомендованої тактики лікування, при цьому неадекватно контрольований АТ підтверджено за допомогою добового або домашнього моніторування АТ у пацієнтів з підтвердженою прихильністю до проведеної терапії. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів/Європейського товариства з артеріальної гіпертензії [8,] тактика лікування повинна включати адекватні заходи щодо модифікації способу життя й застосування оптимальних або максимально переносимих доз трьох або більше препаратів, які перш за все повинні включати тіазидні/тіазидоподібні діуретики тривалої дії (хлорталідон), зазвичай іАПФ або БРА і БКК.
У рекомендаціях Американської асоціації кардіологів [9] з лікування резистентної АГ перевага надається хлорталідону, що пояснюється його сприятливим впливом на прогноз АГ і більш високою ефективністю порівняно з гідрохлортіазидом.

Висновки

- АГ — значно поширене захворювання серцево-судинної системи, що вимагає тривалої, довічної фармакотерапії. Препаратами першого ряду в лікуванні АГ є тіазидоподібні діуретики, що обумовлено їх вираженою антигіпертензивної ефективністю, а також здатністю знижувати несприятливі серцево-судинні події. Застосування тіазидоподібних діуретиків рекомендується Європейським товариством кардіологів, Американською асоціацією кардіологів і британськими рекомендаціями NICE як при неускладненій артеріальній гіпертензії як стартова монотерапія, так і при ускладненій АГ у комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами — інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів альдостерону і БКК.
- Серед усіх тіазидоподібних діуретиків відзначається зростаючий інтерес до хлорталідону. Хлорталідон справляє тривалий (до 72 годин) модулюючий вплив на рівень артеріального тиску, у тому числі на рівень нічного АТ, що сприяє зниженню ризику серцево-судинних подій більшою мірою, ніж вплив тільки на денний показник. Крім діуретичної та антигіпертензивної дії, хлорталідон має плейотропну активність, що виявляється в зниженні маси міокарда лівого шлуночка, пригніченні агрегації тромбоцитів, зменшенні альбумінурії, стимулюванні ангіогенезу, покращанні функції ендотелію та оксидативного статусу.
- Численними рандомізованими дослідженнями підтверджується ефективність застосування хлорталідону для лікування АГ. Також продемонстровані можливості хлорталідону знижувати ризики мозкового інсульту, інфаркту міокарда, хронічної серцевої недостатності, загальної смерті й смерті від серцево-судинних ускладнень.
- Хлорталідон перевершує ГХТ не тільки за впливом на рівень АТ, але й за можливістю контролювати серцево-судинні ризики, що може пояснюватися потужним антигіпертензивним і сприятливими плейотропними ефектами хлорталідону.
- У рекомендаціях Американської асоціації кардіологів з лікування резистентної АГ перевага надається хлорталідону, що пояснюється його сприятливим впливом на прогноз АГ і більш високою ефективністю порівняно з гідрохлортіазидом. 

Bibliography

1. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова И.М., Стеценко Т.М., Скавронская Т.В. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики как краеугольный камень современной антигипертензивной терапии. Российский кардиологический журнал. 2004. № 4.
2. Vasan R.S., Beiser A., Seshadri S. et al. Residual lifetime risk for developing hypertension in middle-aged women and men: the Framingham Heart Study. JAMA. 2002. 287. 1003-10.
3. Law M.R., Wald N.J., Morris J.K., Jordan R.E. Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of354 randomised trials. BMJ. 2003. 326. 1427-3412.
4. Остроумова О.Д., Копченов И.И. Выбор антигипертензивного препарата для лечения артериальной гипертонии. Ремедиум. 23.10.2014.
5. Tamargo J., Segura J., Ruilope L.M. Diuretics in the treatment of hypertension. Part 1: thiazide and thiazide-like diuretics. Expert Opin. Pharmacother. 2014. 15(4). 527-47.
6. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J. 2018. 39(33). 3021-3104.
7. Arterial hypertension in adults. Clinical guidelines 2020. Russian Journal of Cardiology. 2020. 25(3). 3786.
8. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S. et al., 2017. ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/ APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension. 2018. 71(6). е13-115.
9. Psaty B., Smith N.L., Siscovick D.S. et al. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as first-line agents. An systematic review and meta-analysis. JAMA. 1997. 277. 739-745.
10. SHEP Cooperative Research Study Group. Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. JAMA. 1991. 265. 3255-64.
11. Grossman Е., Verdecchia Р., Shamiss А. et al. Diuretic treatment of hypertension. Diabet. Care. 2011. Vol. 34 (Suppl. 2). P. 313-319.
12. Chalmers J., MacMahon S., Anderson C. et al. Clinical’s manual on blood pressure and stroke prevention. London. 1997.
13. Остроумова О.Д., Фомина В.М. Диуретики в снижении сердечно-сосудистого риска у больных с артериальной гипертензией — фокус на хлорталидон. РМЖ. 2015. № 15. С. 877-881.
14. Радченко А.Д. Диуретики в лечении артериальной гипертензии: так ли они плохи и все ли они одинаковы? Часть 1. Новости медицины и фармации. 2016. 10(584).
15. NICE. Hypertension. Clinical Guidance 127. guidance.nice.org.ui/CG127. Accessed May 3, 2013.
16. Инструкция по применению препарата хлорталидон. http://www.rusmedserv.com/lekarstva/komponent/chlortalidone.html.
17. Эффективная антигипертензивная терапия: в центре внимания хлорталидон. Medicine Review (кардиология). 2017. № 2(45).
18. Carter B.L., Ernst M.E., Cohen J.D. Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability. Hypertension. 2004. 43. 4-9.
19. Roush G.C., Buddharaju V., Ernst M.E., Holford T.R. Chlorthalidone: mechanisms of –action and effect on cardiovascular events. Curr. Hypertens. Rep. 2013. 15(5). 514-21.
20. Materson B.J., Oster J.R., Michael U.F. et al. Dose response to chlorthalidone in patients with mild hypertension, efficacy of a lower dose. Clin. Pharmacol. Ther. 1978. 24. 192-8.
21. ALLHAT Collaborative Research Group. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone: the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2000. 283(15). 1967-75.
22. Аylor J. The hypertension detection and follow-up program: a progress report. Circ. Res. 1977. Vol. 4(5). P. 106-109.
23. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group Five-year fin–dings of the hypertension detection and follow-up program. II. Mortality by race-sex and age. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. JAMA. 1979. Vol. 242 (23). P. 2572-2577.
24. Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group. Five-year findings of the hypertension detection and follow-up program. I. Reduction in mortality of persons with high blood pressure, including mild hypertension. JAMA. 1979. Vol. 242(23). P. 2562-2571.
25. Neaton J.D., Grimm R.H. Jr, Prineas R.J. et al. Treatment of mild hypertension study: Final results: Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. JAMA. 1993. Vol. 270. P. 713-724.
26. Ernst M.E., Neaton J.D., Grim R.H. et al. For the MRFIT Research Group. Long-termeffects of chlorthalidone vs hydrochlorothiazide on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in themultiple risk factor interventional trial. Hypertension. 2011. Vol. 57. P. 689-694.
27.  Kurtz TW. Chlorthalidone: don’t call it “thiazide-like” anymore. Hypertension. 2010. 56. 335-7.
28. Ernst M., Carter B., Goerdt C. Comparative antihypertensive effects of hydrochlorothiazide and chlorthalidone on ambulatory and office blood pressure. Hypertension. 2006. 47. 352-8.
29. Peterzan M.A., Hardy R., Chaturvedi N., Hughes A.D. Metaanalysis of dose-response relationships for hydrochlorothiazide, chlorthalidone, and bendroflumethiazide on blood pressure, serum potassium, and urate. Hypertension. 2012. 59. 1104-9.
30. Bakris G., Sica D., White W.B. et al. Antihypertensive efficacy of hydrochlorothia–zide vs chlorthalidone combined with azilsartan medoxomil. Am. J. Med. 2012. Vol. 125. Р. 1229e1-1229.e10.
31. Roush G.C., Holford T.R., Guddati A.K. Chlorthalidone compared with hydro–chlorothiazide in reducing cardiovascu-
lar events: systematic review and network meta-analyses. Hypertension. 2012. 59. 1110-7.
32. Chen P., Changai S., Zhao F., Wang D.W. Cardioprotective effect of thiazide-like diuretics: A meta-analysis. Am. J. Hypertens. 2015.
33. Savage P.J., Pressel S.L., Curb J.D. et al. Influence of longterm, low-dose, diure–tic-based, antihypertensive therapy on glucose, lipid, uric acid, and potassium levels in older men and women with isolated systolic hypertension: The Systolic Hypertension in the Elderly Program. SHEP Cooperative Research Group. Arch. Intern. Med. 1998. 158. 741-51.
34. Ernst M.E., Neaton J.D., Grimm R.H. Jr. et al. Multiple Risk Factor Intervention Trial Research Group. Long-term effects of chlorthalidone versus hydrochlorothiazide on electrocardiographic left ventricular hypertrophy in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Hypertension. 2011. 58(6). 1001-7.
35. Woodman R., Brown C., Lockette W. Chlorthalidone decreases platelet aggregation and vascular permeability and promotes angiogenesis. Hypertension. 2010. 56(3). 463-70.
36. Roush G.C., Buddharaju V., Ernst M.E. Is chlorthalidone better than hydrochlorothiazide in reducing cardiovascular events in hypertensives? Curr. Opin. Cardiol. 2013. 28(4). 426-32.
37. Musini V.M., Nazer M., Bassett K., Wright J.M. Blood pressurelowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2014. 5. CD003824.

Back to issue