Мобильная версия

Архив офтальмологии Украины Том 8, №2, 2020

Клінічний досвід використання N-ацетилкарнозину у пацієнтів із віковою катарактою

Авторы: Малачкова Н.В.(1), Прус Є.Л.(2), Радьога К.М.(2)
(1) — Вінницький національний медичний університет ім. М.І. Пирогова, м. Вінниця, Україна
(2) — Центр зору «Оптимал», м. Вінниця, Україна

Рубрики: Офтальмология

Разделы: Клинические исследования

Актуальність. В усьому світі катаракта залишається одним із лідерів серед захворювань, що ведуть до сліпоти. Патологічні стани, що пов’язані з процесами старіння кришталика, давно відомі, до них відносяться пресбіопія та вікова катаракта. Ось чому ВООЗ підтримує доцільність подальших великомасштабних досліджень ефективності лікарських засобів із профілактики розвитку катаракти, особливо із застосуванням антиоксидантів (ВООЗ, 2018). Метою дослідження була оцінка дії речовини N-aцетилкарнозин у складі препарату Кларастіл на стан кришталика при тривалому використанні (6 місяців) у пацієнтів із катарактою. Матеріали та методи. Дослідження тривало 6 місяців у двох групах. До першої (контрольної) групи увійшли 10 пацієнтів (18 очей) віком 65,3 ± 3,0 року. До другої групи — 20 пацієнтів (37 очей) віком 63,4 ± 5,0 року з діагнозом старечої катаракти. Дослідження проводилося відповідно до Гельсінської декларації 1964 р. Пацієнти в першій групі не отримували жодних крапель і знаходилися лише під наглядом протягом усього періоду. Пацієнти другої групи отримували препарат Кларастіл двічі на день (місцеві інстиляції в кон’юнктивальний мішок) протягом 6 місяців. Результати. Зафіксовано, що в групі пацієнтів, які застосовували N-ацетилкарнозин, відмічалося поліпшення показників гостроти зору, результатів ахроматичної візоконтрастометрії, показників проби Норна та Ширмера, а також стану кришталика за системою LOCS III. Висновки. Кларастіл, як фармацевтичний продукт, що містить N-ацетилкарнозин, впливає на затримку прогресування катаракти, а в деяких випадках сприяє значному відновленню прозорості кришталика на початкових (ранніх) стадіях формування катаракти й потенційно може значно відстрочити хірургічне втручання.

Актуальность. Во всем мире катаракта остается одним из лидеров среди заболеваний, приводящих к слепоте. Патологические состояния, связанные с процессами старения хрусталика, давно известны, к ним относятся пресбиопия и возрастная катаракта. Вот почему ВОЗ поддерживает целесообразность дальнейших широкомасштабных исследований эффективности лекарственных средств для профилактики развития катаракты, особенно с применением антиоксидантов (ВОЗ, 2018). Целью исследования была оценка действующего вещества N-aцетилкарнозин в составе препарата Кларастил на состояние хрусталика при длительном использовании (6 месяцев) у пациентов с катарактой. Материалы и методы. Исследование длилось 6 месяцев в двух группах. В первую (контрольную) группу вошли 10 пациентов (18 глаз) в возрасте 65,3 ± 3,0 года. Во вторую группу вошли 20 пациентов (37 глаз) в возрасте 63,4 ± 5,0 года с диагнозом старческой катаракты. Исследование проводилось согласно Хельсинкской декларации 1964 г. Пациенты в первой группе не получали никаких капель и находились под наблюдением весь период исследования. Пациенты второй группы получали препарат Кларастил дважды в день (местные инстилляции в конъюнктивальный мешок) в течение 6 месяцев. Результаты. Зафиксировано, что в группе пациентов, которые применяли N-ацетилкарнозин, отмечалось улучшение показателей остроты зрения, результатов ахроматической визоконтрастометрии, показателей пробы Норна и Ширмера, а также состояния хрусталика по системе LOCS III. Выводы. Кларастил, фармацевтический продукт, содержащий N-ацетилкарнозин, влияет на задержку прогрессирования катаракты, а в некоторых случаях способствует значительному восстановлению прозрачности хрусталика на начальных (ранних) стадиях формирования катаракты и может потенциально значительно отсрочить хирургическое вмешательство.

Background. Cataract remains one of the most common diseases in the world leading to blindness. Pathological conditions associated with lens aging have long been known, including presbyopia and age-related cataract. That is why the World Health Organization supports the feasibility of further large-scale studies on the effectiveness of drugs for the prevention of cataract, especially with the use of antioxidants (2018). The aim of the study was to evaluate the effect of N-acetylcarnosine contained in Clarastill on the condition of the lens with long-term use (6 months) in patients with cataract. Materials and methods. The study lasted 6 months in two groups. The first (control) group included 10 patients (18 eyes) aged 65.3 ± 3.0 years, the second group — 20 individuals (37 eyes) aged 63.4 ± 5.0 years with a diagnosis of senile cataract. The study was conducted in accordance with the Declaration of Helsinki 1964. Patients in the first group did not receive any drops and were only monitored for the entire period. Patients in the second group received Clarastill twice daily (local instillations into the conjunctival sac) for 6 months. Results. It was recorded that in the group of patients who used N-acetylcarnosine, there was an improvement in visual acuity, results of achromatic visocontrastometry, Norn and Schirmer tests, as well as the condition of the lens according to the Lens Opacities Classification System III. Conclusions. Clarastill as a pharmaceutical product containing N-acetylcarnosine delays cataract progression and, in some cases, significantly restores lens transparency in the initial (early) stages of cataract formation and can potentially significantly delay surgery.

Ключевые слова

вікова катаракта; ахроматична візоконтрастометрія; кришталик; система LOCS III; антиоксиданти

возрастная катаракта; ахроматическая визоконтрастометрия; хрусталик; система LOCS III; антиоксиданты

age-related cataract; achromatic visocontrastometry; lens; Lens Opacities Classification System III; antioxidants

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2309-8147.8.2.2020.209919

Вступ

В усьому світі катаракта залишається одним із лідерів серед захворювань, що ведуть до сліпоти. Як відомо, прозорість кришталика забезпечується симетричною організацією його структурних елементів, а саме впорядкованим розташуванням кришталикових волокон. При диференціації епітеліальних клітин кришталика волокна, що утворилися, зміщуються до центра кришталика і зберігаються в організмі впродовж усього життя. Процеси старіння епітелію кришталика підвладні закономірностям старіння проліферуючих тканин. Патологічні стани, що пов’язані з процесами старіння кришталика, давно відомі, до них відносяться пресбіопія та вікова катаракта. Ось чому ВООЗ підтримує доцільність подальших великомасштабних досліджень ефективності лікарських засобів із профілактики розвитку катаракти, особливо із застосуванням антиоксидантів (ВООЗ, 2018) [1].

За сучасними поглядами, процеси старіння, що відбуваються в кришталику та призводять до його помутніння, є проявами порушень конформації білків унаслідок перекисного окиснення й появи між ними дисульфідних та інших ковалентних зв’язків. Окисненню піддаються як білки цитоплазми, так і білкові комплекси клітинних мембран. У свою чергу, зміна мембран призводить до збільшеної їх проникності, гідратації та набряку кришталикових волокон. Інші автори підтримують думку про первинну роль фотоокиснення мембран клітин кришталика в порушенні його прозорості. При цьому основною причиною вважається ультрафіолетове випромінювання. Окрім безпосереднього впливу світла на білкові та ліпідні компоненти кришталикових клітин, окиснення призводить до зниження концентрації природних антиоксидантів у кришталику, а саме глютамініл-цистеїніл-гліцину, аскорбінової кислоти тощо [2]. Оксидативний стрес — патологічний стан, викликаний наявністю в організмі надлишкової кількості вільнорадикальних частинок або зниженою ефективністю антиоксидантної системи [3]. Підвищене утворення активних форм кисню (прооксиданти) і зниження антиоксидантного захисту служать причинами хронічного окисного стресу в тканинах ока, що створює умови для розвитку катаракти.

Пошук препаратів для безопераційного лікування катаракти триває десятиріччями. Лікування із втручанням в антиоксидантну систему в організмі є все ще найбільш цікавим та актуальним. Людство має значно більший середній вік життя. Порушення, що виникають внаслідок оксидативного стресу в організмі взагалі та в оці зокрема, є одним із факторів ризику виникнення патологічних станів, що впливають на формування вікових змін в органі зору. Такими факторами є фактори оточуючого середовища, зокрема дія ультрафіолету, очні інфекції, пил, кондиціонування повітря, робота з комп’ютером, а також різні травми [4]. Питання, чи можна цим змінам запобігти за допомогою медичних заходів та за допомогою фармацевтичних досягнень, залишається без чіткої відповіді.

Зважаючи на це, для профілактики помутніння кришталика доцільно застосовувати замісну терапію, що забезпечить надходження в клітини речовин, із дефіцитом яких пов’язують розвиток катаракти, а саме антиоксидантів. Зараз антиоксиданти поділяються на дві основні групи залежно від їх розчинності у воді: гідрофільні й ліпофільні [5].

Відомими водорозчинними антиоксидантами, тіоловими антиоксидантами і їх хімічними похідними, які були недавно виділені як антикатарактальні агенти, є N-ацетилкарнозин, N-ацетилцистеїн і N-ацетилцистеїнамід, глутатіон, цистеїн, проліки цистеїну L-2-оксотіазолідин-4-карбонової кислоти. N-ацетилкарнозин пригнічує перекисне окиснення ліпідів мембран і є проліками карнозину [6].

На фармацевтичному ринку України з’явився препарат Кларастіл (містить водний стерильний розчин 0,3% карбоксиметилцелюлози, метил-п-гідроксибензоат 0,03%, гліцерин, динатрію едетат, N-ацетилкарнозин, натрію хлорид, натрію тетраборат, калію бікарбоніт, воду). У медичному виробі концентрація речовин підібрана для отримання гідрогелевих реологічних характеристик, тотожних таким слізної рідини, та гарної адгезивності на поверхні ока. Сучасні антикатарактальні препарати мають широкий діапазон репаративного впливу, що дозволяє успішно їх використовувати для профілактики й лікування катаракти і метаболічних уражень інших структур ока — рогівки, за останніми даними, і сітківки.

Зявдяки антиоксидантним властивостям компонентів препарату Кларастіл і здатності протидіяти вільним радикалам цей медичний виріб захищає тканини ока (кришталик, рогівку, кон’юнктиву) від наслідків оксидативного стресу, що виникає через несприятливий вплив факторів оточуючого середовища та є пусковим механізмом розвитку низки очних захворювань, зокрема катаракти.

Відомо, що білок L-карнозин чинить антиоксидантну дію на кришталик, тому біохімічно існує чітка логіка дослідження L-карнозину як засобу для зворотного розвитку катаракти або навіть запобігання її прогресуванню. При застосуванні у вигляді очних крапель L-карнозин не може проникнути в око. Однак при нанесенні на поверхню ока N-ацетилкарнозин проникає через рогівку в передню камеру ока, де метаболізується в L-карнозин. Отже, можливо, що використання очних крапель із N-ацетилкарнозином може знизити ризик катаракти або навіть запобігти її прогресуванню, покращуючи зір та якість життя.

У препараті Кларастіл, як зазначалося вище, концентрація карбоксиметилцелюлози (0,3 %) ретельно підібрана для отримання гідрогелевих реологічних характеристик, тотожних таким слізної рідини, та гарної адгезивності на зовнішній оболонці ока, що забезпечує захисні, еутрофні, зволожувальні та пом’якшувальні властивості без ефекту затуманення зору.

Беручи до уваги думку авторів щодо доцільності застосування антиоксиданту N-ацетилкарнозину в профілактиці та стабілізації процесу помутніння кришталика [7, 8], ми вважали за необхідне отримати власний досвід застосування даної речовини, що входить до складу препарату Кларастіл.

Метою нашого дослідження була оцінка дії препарату N-aцетилкарнозин на стан кришталика при тривалому використанні (6 місяців) у пацієнтів із катарактою.

Матеріали та методи

Дослідження тривало 6 місяців у двох групах. До першої (контрольної) групи увійшли 10 пацієнтів (18 очей) віком 65,3 ± 3,0 року. До другої групи увійшли 20 пацієнтів (37 очей) віком 63,4 ± 5,0 року з діагнозом старечої катаракти. Критеріями включення були: наявність катаракти хоча б на одному оці, відсутність необхідного термінового втручання з приводу катаракти, можливість проведення повного та безпечного мідріазу.

Критеріями виключення ми визначили інші супутні офтальмологічні захворювання, такі як глаукома, діабетична ретинопатія, попередньо проведені лазерокоагуляції сітківки та операції на передньому відділі ока, а також наявність в анамнезі травм та дегенеративних процесів в оці. Також у період проведення дослідження пацієнти не приймали жодних вітамінів та нутрицевтичних препаратів.

Дослідження проводилося відповідно до принципів Гельсінської декларації 1964 року.

Пацієнти в першій групі не отримували жодних крапель і знаходились лише під наглядом протягом усього періоду. Пацієнти другої групи отримували зазначений препарат двічі на день (місцеві інстиляції в кон’юнктивальний мішок) протягом 6 місяців. Усіх пацієнтів було обстежено перед початком дослідження, через 3 та 6 місяців від початку лікування. Під час дослідження проводилися визначення максимально корегованої гостроти зору (таблиці Головіна — Сівцева), авторефрактометрія (Huvitz 3000, Корея), ахроматична (чорно-біла) візоконтрастометрія, тест Ширмера, офтальмоскопія, фотофіксація на щілинній лампі і фото ретроілюмінаційного зображення стану кришталика. Результати, отримані під час фотофіксації на щілинній лампі (Huvitz, Корея), аналізувалися за системою LOCS III (The lens opacities classification system III) [6].

Під час визначення вираженості порушень за класифікацією LOCS III експерт оцінює наявність або відсутність помутніння, а також ступінь його тяжкості в трьох основних ділянках кришталика: кірковій (кортикальній), ядрі та в задній субкапсулярній зоні. Відповідно NО — опалесценція ядра, NС — оцінка кольору ядра, ступінь змін, відповідно до запропонованої авторами фотошкали, градуюється від 0 до 5. Також лікар оцінює кортикальну (С) або субкапсулярну катаракту (Р) від 0 до 5 за допомогою стандартизованих зображень на плівці.

За результатами проведеного обстеження пацієнтів другої групи було поділено на 3 підгрупи. Так, у першу підгрупу (NО3–NС3/С2–3/Р0) увійшли 18 очей. У другу підгрупу (NО4–NС4/С3–4/Р0) — 14 очей, у третю підгрупу (NО5–NС5/С4–5/Р0–1) — 5 очей.

Результати

Для комплексної оцінки функціонального стану зорового аналізатора окрім перевірки гостроти зору з максимальною корекцією була визначена просторова контрастна чутливість. Контрастна чутливість ока — це здатність визначати мінімальний контраст із метою виділення зображення різного розміру та контрастування [9].

Усі обстеження проводилися в умовах повної окулярної корекції. Слід зазначити, що в ділянці низьких просторових частот (0,1–1,4 цикл/град) контрастна чутливість була в усіх пацієнтів обох груп в межах допустимої норми і зміни коливалися в межах 5–7 дБ. Зниження контрастної чутливості в межах середніх частот (2,0–3,02 цикл/град) варіювало від 10 до 15 дБ менше від норми. Однак варто відмітити, що найбільші відхилення від норми спостерігалися в зоні високих частот (5,0–36,25 цикл/град). Зниження показників чутливості подекуди сягало 35–40 дБ менше від норми. Слід відмітити, що суттєвої різниці в показниках між першою і другою групами під час проведення візоконтрастометрії на початку дослідження не спостерігалось.

Візоконтрастометрія проводилась в одних і тих самих умовах, при однаковому рівні освітлення в однаковий час доби (табл. 1). Зміни в результатах проведеної візоконтрастометрії були вже помітні в обох групах через 3 місяці, ця тенденція залишалась сталою до проведення кінцевого обстеження через 6 місяців. Так, за результатами ахроматичної візоконтрастометрії один із пацієнтів контрольної групи був виведений із дослідження, йому було проведено хірургічне втручання (ФЕК з імплантацією ІОЛ), оскільки показники гостроти зору й контрастної чутливості значно погіршились, а пацієнт відмічав симптоми, які різко знижували його соціальні можливості.

У першій групі за результатами 6-місячного спостереження відмічалося поступове зниження показників контрастної чутливості в усіх діапазонах, водночас у групі пацієнтів, які отримували L-карнозин у вигляді очних крапель, відмічалось підвищення чутливості на середніх (в середньому зміни сягали до 15 дБ) і високих частотах (зміни від 15 до 25 дБ), водночас на низьких частотах суттєвих змін не відмічалося. Необхідно відмітити, що найкращі результати спостерігалися в підгрупі NО3–NС3/С2–3/Р0, у третій підгрупі (NО5–NС5/С4–5/Р0–1) підвищення контрастної чутливості відмічалося порівняно із вихідним рівнем в межах 7–12 дБ.

Протягом усього періоду спостереження у пацієнтів, які отримували N-ацетилкарнозин, не було помічено жодних побічних реакцій та скарг, які б могли впливати на стан здоров’я загалом та результати дослідження зокрема. Слід, однак, відмітити, що як побічний, а скоріше неочікуваний, ефект було отримано зниження відчуття «піску в очах». Пацієнти відмічали ефект зволоження очей та суб’єктивно відзначали підвищення гостроти зору — поліпшення чіткості зображення вже через 1 місяць регулярного використання. Ці явища ми пов’язуємо із поліпшенням стабільності слізної плівки на поверхні ока, що обумовлюється вмістом у препараті Кларастіл карбоксиметилцелюлози. У контрольній групі таких явищ не спостерігалось.

Через 6 місяців результати тестів Ширмера і Норна в обох групах відрізнялись, хоча і не мали статистичної значущості (табл. 2).

Зазначимо, що гострота зору, як і контрастна чутливість, також відрізнялись у контрольній групі та групі спостереження через 6 місяців, однак гострота зору не була критерієм оцінювання в динаміці спостереження. Варто відмітити, що в досліджуваній групі найбільші зміни відбулися в 1-й та 2-й підгрупах, що свідчило про менш виражені зміни в стані кришталика. У 3-й підгрупі, у пацієнтів якої стан кришталика відповідав NО5–NС5/С4–5/Р0–1, гострота зору, результати візоконрастометрії значно не відрізнялися від початкових.

Так, на початку та наприкінці дослідження кожному пацієнту з досліджуваної групи також проводилася фотофіксація змін із боку кришталика на авторефрактометрі в режимі ретроілюмінації. Наведені нижче окремі фото свідчать про те, що зміни відбувалися в пацієнтів 1-ї та 2-ї підгруп (приклад одного з пацієнтів до початку лікування — рис. 1, після лікування — рис. 2). Ці зміни можна охарактеризувати як зменшення розміру помутніння, зниження його щільності, водночас у 3-й підгрупі зазначені зміни не відмічались. Зміни, які фіксувались на фото ретроілюмінації до початку застосування крапель Кларастіл, через 6 місяців залишалися сталими.

На всіх фото в контрольній групі відмічалося погіршення стану кришталика.

Обговорення

N-ацетилкарнозин, компонент крапель Кларастіл, завдяки антиоксидантним властивостям і здатності протидіяти вільним радикалам сам по собі є оксидазою та захищає тканини ока (кришталик, рогівку, кон’юнктиву) від пошкодження клітинних ліпідних пероксидаз, що спостерігається при катаракті. Численні публікації та дослідження підтверджують ці дані. Важливо відмітити, що гострота зору — це хоч і суб’єктивний показник, проте надзвичайно важливий для самого пацієнта, для збереження його соціальних функцій та працездатності. Під час проведеного дослідження ми використовували методики якісного та кількісного характеру, що дає нам можливість сформулювати загальну думку про вплив N-ацетилкарнозину на стан кришталика. Однак гострота зору в деяких випадках, на наш погляд, підвищувалася за рахунок зволоження, завдяки чому знижувались симптоми хвороби «сухого ока», у тому числі й затуманення зору. Результати проведеної візоконтрастометрії де в чому аналогічні тим, що були отримані під час досліджень, проведених групою авторів із Росії [10]. Тенденція зміни характеристик кривої залежно від частотних характеристик патерну була ідентичною. Фотофіксація результатів у сучасній медицині є важливою та невід’ємною складовою незалежного спостереження за станом прогресування захворювання, зокрема катаракти.

Зміни, які були відзначені під час дослідження, засвідчують, що використання системи LOCS III при аналізі стадії катаракти має велике значення, оскільки є об’єктивною кількісною характеристикою, яка дозволила встановити, що пацієнти з початковими змінами в кришталику (у підгрупах 1 та 2) мали кращі результати впродовж терміну дослідження, що свідчить про необхідність більш раннього призначення препарату, що вміщує N-ацетилкарнозин. Натомість при розвинутих стадіях (NО5–NС5/С4–5/Р0–1) (підгрупа 3) змін не відбувалось.

Поліпшення контрастної чутливості та зміни форми, розміру та щільності помутнінь кришталика — усе це є результатом біохімічних змін, які відбувалися завдяки антиоксидантним властивостям препарату.

Висновки

Кларастіл, фармацевтичний продукт, шо містить N-ацетилкарнозин, впливає на затримку прогресування катаракти, а в деяких випадках сприяє значному відновленню прозорості кришталика на початкових (ранніх) стадіях формування катаракти й потенційно може значно відстрочити хірургічне втручання.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Список литературы

Нарушение зрения и слепота. 11 октября 2018 г. ВООЗ. Режим доступу: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/blindness-and-visual-impairment
Selin J.Z., Wolk A. et al. Are increased levels of systemic oxidative stress and inflammation associated with age-related cataract. Antioxidants and Redox Signaling. 2014. Vol. 21. P. 700-704.
Khan A., Petropoulos I.N., Ponirakis G., Malik R.A. Visual Complications in Diabetes Mellitus: Beyond Retinopathy. Diabetic Medicine. 2017. Vol. 34(4). P. 478-484.
Ashok K. Grover, Sue E. Samson. Antioxidants and vision health: facts and fiction. Molecular and Cellular Biochemistry. 2014. Vol. 388. P. 173-183.
Thrimawithana T.R., Bunt C.R. et al. Drug Delivery to the Lens for the Management of Cataracts. Advanced Drug Delivery Reviews. 2018. Vol. 15. P. 185-194.
Leo T. Chylack Jr, John K. Wolfe. The lens opacities classification system. Archives of ophthalmology. Arch. Ophthalmol. 1993 Jun. Vol. 111(6). Р. 831-6.
Mark A. Babizhayev, Johan Bours. et al. Revival of the Lens Transparency with N-Acetylcarnosine. Bentham Science Publishers. 2006.
Mark A. Babizhayev. Generation of reactive oxygen species in the anterior eye segment. Synergistic codrugs of N-acetylcarnosine lubricant eye drops and mitochondria-targeted antioxidant act as a powerful therapeutic platform for the treatment of cataracts and primary open-angle glaucoma. 2016. DOI: 10.1016/j.bbacli.2016.04.004.
Чупров А.Д., Горбунов А.А., Николаева Ю.А. Исследование пространственной контрастной чувствительности при помощи программы «Зебра» для оценки качества зрения у пациентов после факоэмульсификации возрастной катаракты с имплантацией мультифокальной ИОЛ Lentis Comfort. Исследования в офтальмологии. 2012. Режим доступу: https://eyepress.ru/article.aspx?27891
Бикбулатова А.А. Контрастная чувствительность при односторонней гиперметропии высокой степени до и после рефракционной ленсэктомии с имплантацией ИОЛ. Новые технологии факоэмульсификации катаракты. 2011.