Мобильная версия

UkraineNeuroGlobal

Международный неврологический журнал Том 16, №1, 2020

Особливості застосування ламотриджину в сучасному лікуванні епілепсії

Авторы: Літовченко Т.А., Сухоносова О.Ю., Коренєв С.М.
Харківська медична академія післядипломної освіти, м. Харків, Україна

Рубрики: Неврология

Разделы: Справочник специалиста

Понад 70 млн осіб в усьому світі страждають від епілепсії — обтяжливого неврологічного захворювання, що може впливати на тривалість життя й призводити до інвалідності. Ламотриджин — це сучасний протиепілептичний препарат другого покоління. Порівняно з препаратами першого покоління (фенобарбітал, фенітоїн, примідон, карбамазепін, вальпроат) він відзначається меншою кількістю побічних ефектів і кращою переносимістю. Основний механізм дії ламотриджину пов’язаний із блокуванням натрієвих каналів. До того ж відомі впливи на кальцієві канали, ГАМКергічні, серотонінергічні ефекти. Комплексний механізм дії обумовлює широкий спектр показань при епілепсії, тобто можливе купірування як генералізованих, так і фокальних нападів. Ламотриджин відзначається лінійною фармакокінетикою. Він швидко й добре всмоктується при прийомі всередину: загальна біодоступність при пероральному прийомі становить 98 %, пікова концентрація у плазмі крові досягається через 1–3 год після прийому. На сьогодні ламотриджин має переконливо доведену ефективність як протиепілептичний препарат (як у монотерапії, так і в складі комбінованої терапії) при первинно-генералізованих тоніко-клонічних, простих і складних парціальних, вторинно-генералізованих нападах, абсансах і атипових абсансах, міоклонічних нападах, а також при синдромі Леннокса — Гасто у пацієнтів віком від 2 років і старше. Не менш важливим є й те, що ламотриджин також ефективний при асоційованих з епілепсією психічних порушеннях: епілептичній депресії, епілептичній дисфорії, епілептичних психозах, психомоторних і соматовегетативних еквівалентах нападів. Отже, ламотриджин є одним з новітніх протиепілептичних препаратів, який ефективно застосовується при лікуванні епілепсії в дітей і дорослих.

Более 70 млн человек во всем мире страдают от эпилепсии — обременительного неврологического заболевания, которое может влиять на продолжительность жизни и приводить к инвалидности. Ламотриджин — это современный противоэпилептический препарат второго поколения. По сравнению с препаратами первого поколения (фенобарбитал, фенитоин, примидон, карбамазепин, вальпроат) он отличается меньшим количеством побочных эффектов и лучшей переносимостью. Основной механизм действия ламотриджина связан с блокированием натриевых каналов. К тому же известно его влияние на кальциевые каналы, ГАМКергические, серотонинергические эффекты. Комплексный механизм действия обусловливает широкий спектр показаний при эпилепсии, то есть возможно купирование как генерализованных, так и фокальных приступов. Ламотриджин отличается линейной фармакокинетикой. Он быстро и хорошо всасывается при приеме внутрь: общая биодоступность при пероральном приеме составляет 98 %, максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–3 ч после приема. На сегодня ламотриджин имеет убедительно доказанную эффективность как противоэпилептический препарат (как в монотерапии, так и в составе комбинированной терапии) при первично-генерализованных тонико-клонических, простых и сложных парциальных, вторично-генерализованных припадках, абсансах и атипичных абсансах, миоклонических приступах, а также при синдроме Леннокса — Гасто у пациентов в возрасте 2 лет и старше. Не менее важно и то, что ламотриджин также эффективен при ассоциированных с эпилепсией психических нарушениях: эпилептической депрессии, эпилептической дисфории, эпилептических психозах, психомоторных и соматовегетативных эквивалентах приступов. Итак, ламотриджин является одним из новейших противоэпилептических препаратов, который эффективно применяется при лечении эпилепсии у детей и взрослых.

More than 70 million people worldwide suffer from epilepsy, a severe neurological disease that can affect life expectancy and lead to disability. Lamotrigine is a modern second-generation anti-epileptic drug. Compared to first-generation drugs (phenobarbital, phenytoin, primidone, carbamazepine, valproate), it has fewer side effects and better tolerability. The main mechanism of action of lamotrigine is related to the blockade of sodium channels. In addition, effects on calcium channels, GABAergic, serotonergic effects are known. The integrated mechanism of action causes a wide range of indications for epilepsy, i.e. the possibility of relief of both generalized and focal attacks. Lamotrigine is characterized by linear pharmacokinetics. It is rapidly and well absorbed when taken orally: total oral bioavailability is 98 %, peak plasma concentrations is reached 1–3 h after ingestion. Today, lamotrigine has a convincingly proven effectiveness as an anti-epileptic drug (both alone and in combination therapy) in primary generalized tonic-clonic, simple and complex partial, secondary generalized seizures, absences and atypical absences, myoclonic seizures, as well as in Lennox-Gastaut syndrome in patients aged 2 years and older. No less important is the fact that lamotrigine is also effective in psychiatric disorders associated with epilepsy: epileptic depression, epileptic dysphoria, epileptic psychoses, psychomotor and somatovegetative equivalents of attacks. Therefore, lamotrigine is one of the newest anti-epileptic drugs that is effectively used in the treatment of epilepsy in children and adults.

Ключевые слова

епілепсія; ламотриджин; фармакокінетика; особливості застосування; дорослі; діти

эпилепсия; ламотриджин; фармакокинетика; особенности применения; взрослые; дети

epilepsy; lamotrigine; pharmacokinetics; features of use; adults; children

doi: http://dx.doi.org/10.22141/2224-0713.16.1.2020.197331

Понад 70 млн осіб в усьому світі страждають від епілепсії — обтяжливого неврологічного захворювання, що може впливати на тривалість життя й призводити до інвалідності [67]. За даними ВООЗ, щорічно у 2,4 млн осіб діагностують це захворювання [74]. Основне завдання протиепілептичної терапії полягає в досягненні свободи від нападів при збереженні максимально можливої якості життя. Досягнення повного припинення епілептичних нападів у хворих на епілепсію є не тільки клінічно, але й прогностично важливим, оскільки дає змогу запобігти різним медичним і соціальним наслідкам, таким як фізичні ушкодження, психічні порушення, соціальні наслідки, і в перспективі, після досягнення медикаментозної ремісії, домогтися повного припинення прийому препаратів. Вважається, що при ефективному медикаментозному лікуванні до 70 % осіб з активною епілепсією можуть стати вільними від судом і досягти тривалої ремісії незабаром після початку медикаментозного лікування одним протиепілептичним препаратом (ПЕП), тобто у монотерапії [42]. Особливо актуальною ця проблема є в дітей і підлітків, у яких застосування високоефективного й безпечного ПЕП дає змогу досягти одужання на противагу довічній інвалідності.

Ламотриджин (ЛТД) є одним з новітніх протиепілептичних препаратів, що застосовуються зі схвалення Управління з контролю харчових продуктів і ліків США (Food and Drug Administration — FDA) в усьому світі з 1994 р. Спочатку препарат застосовували тільки як ад’ювантний (додатковий) засіб або засіб другої лінії при лікуванні фокальних і парціальних форм епілепсії, резистентних до терапії іншими препаратами. Уже із середини 1990-х рр., при накопиченні доказової бази щодо його ефективності й безпеки, ЛТД перетворився з ад’ювантного препарату або препарату 2-й лінії для лікування епілепсії, резистентної до більш старих препаратів, на основний ПЕП як для монотерапії, так і для комбінованої терапії різних форм епілепсії: первинної генералізованої, фокальної та парціальної в дорослих, дітей і підлітків, а також в осіб похилого й старечого віку [21, 72].

Ламотриджин — це сучасний протиепілептичний препарат другого покоління. Порівняно з препаратами першого покоління (фенобарбітал, фенітоїн, примідон, карбамазепін, вальпроат) він відзначається меншою кількістю побічних ефектів (ПЕ) і кращою переносимістю [55].

В Ірландії ЛТД отримав офіційне схвалення для застосування при лікуванні епілепсії в дорослих у 1990 р., а у Великій Британії — у 1991 р. У США FDA видало дозвіл на застосування ЛТД для лікування епілепсії в дорослих у 1994 р. [19]. У 1998 р. офіційні показання FDA до застосування ЛТД були розширені: було схвалене його застосування для ад’ювантного лікування при синдромі Леннокса — Гасто [19].

На сьогодні ЛТД є ПЕП, який у світі призначають найчастіше. У Великій Британії, за даними 2007 р., на ЛТД припадало 65 % усіх нових рецептів на ПЕП [62]. ЛТД також широко застосовується в дитячій і підлітковій практиці. Так, у Нідерландах, за даними 2008 р., на ЛТД припадало 12 % усіх рецептів на ПЕП, які виписують дітям і підліткам [14].

Фармакокінетика й фармакодинаміка ламотриджину

Основний механізм дії ЛТД пов’язаний із блокуванням натрієвих каналів. До того ж відомі впливи на кальцієві канали, ГАМКергічні, серотонінергічні ефекти. Комплексний механізм дії обумовлює широкий спектр показань при епілепсії, тобто можливість купірування як генералізованих, так і фокальних нападів [5].

ЛТД відзначається лінійною фармакокінетикою. Він швидко й добре всмоктується при прийомі всередину: загальна біодоступність при пероральному прийомі становить 98 %, пікова концентрація в плазмі крові досягається через 1–3 год після прийому [65]. Період напіввиведення ЛТД при застосуванні його в монотерапії досить великий (від 24 до 30 год), що дає змогу приймати його один раз на добу й підвищує зручність терапії і комплаєнтність [68]. У дітей період напіввиведення ЛТД є значно коротшим і відзначається великими міжіндивідуальними коливаннями: у дітей віком від 10 міс. до 5 років період напіввиведення ЛТД коливається від 7 до 20 год, а віком від 5 до 11 років — від 7 до 66 год [34].

Зв’язування ЛТД з білками плазми крові є помірним (близько 55 %). Обсяг розподілу дорівнює 0,9–1,2 л/кг у здорових добровольців і 1,28–1,36 л/кг у пацієнтів з епілепсією і/або при супутній терапії [65]. ЛТД піддається глюкуронізації в печінці за допомогою ферменту глюкуронілтрансферази. Унаслідок цього утворюється неактивний метаболіт ЛТД 2N-глюкуронід, що потім виводиться переважно через нирки із сечею. ЛТД не індукує свій власний метаболізм, тобто не підвищує активність глюкуронілтрансферази. Тому при тривалому прийомі його концентрація залишається такою ж, як і на початку прийому, що не потребує корекції дози. Це вигідно відрізняє ЛТД від таких препаратів, як карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, які при тривалому прийомі індукують свій власний метаболізм, що змушує підвищувати їх дозування або збільшувати кратність прийому на добу [48].

На швидкість глюкуронізації ЛТД у печінці істотно впливає прийом інших ліків, зокрема інших ПЕП. Так, одночасне застосування ЛТД із карбамазепіном, фенітоїном або фенобарбіталом прискорює метаболізм ЛТД і вдвічі знижує його рівень у крові [54, 59]. Період напіввиведення ЛТД на тлі прийому цих препаратів може зменшуватися до 8–20 год, що змушує приймати його двічі на добу [32]. Навпаки, застосування ЛТД разом із вальпроатами, що пригнічують активність ферментів печінки й гальмують метаболізм ЛТД, призводить до підвищення концентрації ЛТД у плазмі крові в середньому у 2 рази (що вимагає відповідного зниження його дози) і збільшення його періоду напіввиведення до 60 год [32, 54, 59]. Механізми цих медикаментозних взаємодій не зовсім зрозумілі, але вважається, що це пов’язано з конкуренцією за метаболізм глюкуронілтрансферази в печінці [35].

Кліренс ЛТД вище в дітей і літніх осіб порівняно з дорослими [31]. У III триместрі вагітності концентрація ЛТД у плазмі крові підвищується в середньому на 90 % порівняно з вихідним рівнем до вагітності, що може вимагати корекції дози [57]. Через те, що ЛТД піддається глюкуронізації, а не окислювальному метаболізму за участю ферментів системи змішаних оксидаз цитохрому P450 і не є ні індуктором, ні інгібітором цієї системи, він не впливає на рівень природних або екзогенних статевих гормонів і не знижує ефективності комбінованих оральних контрацептивів [52]. Це обумовлює його переваги в лікуванні епілепсії в жінок дітородного віку, багато з яких вдаються до гормональної контрацепції [1].

ЛТД виводиться переважно із сечею у вигляді неактивного ламотриджину 2N-глюкуроніду [34].

Виявлено вплив на фармакокінетику ЛТД віку, маси тіла, прийому оральних контрацептивів [23, 47, 58]. Кліренс ЛТД значно знижується під час вагітності [12].

Побічні ефекти ламотриджину

ЛТД у цілому добре переноситься й має порівняно мало побічних ефектів. У середньому він спричинює менше ПЕ, ніж ПЕП першого покоління, такі як фенітоїн, фенобарбітал, примідон і карбамазепін [1]. Найсерйознішим ПЕ ламотриджину є виникнення свербежу і/або висипу, а також лімфаденопатії. Цей ПЕ трапляється з частотою приблизно 10–12 % і зазвичай розвивається в перші 12–16 тижнів терапії (після 16 тижнів ризик виникнення висипу знижується до статистично незначущого) [64]. Майже в 0,1 % дорослих хворих і 1 % дітей, які приймали ЛТД, висип відзначається тяжким і загрозливим характером і може призвести до розвитку синдрому Лаєлла (токсичний епідермальний некроліз) або синдрому Стівенса — Джонсона [44, 49].

Важливо підкреслити, що шкірний висип і свербіж, які виникають при терапії ЛТД, залежать від дози й зазвичай мають не алергічний, а дерматотоксичний характер [65]. Особливо часто свербіж шкіри й висип виникають при надмірно швидкому нарощуванні дози ЛТД або надмірно високій початковій дозі. Тому запобігти шкірному висипу й свербежу або знизити ризик їх виникнення можна шляхом зменшення початкової дози й швидкості титрування дози препарату [24].

Слід розрізняти так зване доброякісне висипання на шкірі або свербіж, що можуть виникнути на початку терапії ЛТД, і потенційно загрозливі шкірні висипи, які можуть перерости в синдром Стівенса — Джонсона або синдром Лаєлла. При виникненні доброякісного шкірного висипу або свербіння зазвичай рекомендується відмінити або принаймні негайно знизити дозу ЛТД не менше ніж на 1–2 сходинки вниз за схемою, призначити антигістамінні засоби, глюкокортикоїдні мазі, а після певного періоду очікування можна більш обережно й плавно відновити терапію з меншою дозою і повільнішим її нарощуванням [53].

При загрозливих ознаках відзначається сильний свербіж шкіри, почервоніння висипу, швидке його поширення по тілу або поява пухирів, залучення одночасно зі шкірою слизових оболонок, а також поява лімфаденопатій, субфебрильної або фебрильної температури, загального нездужання або втоми, виникнення або посилення психічних порушень (тривога, безсоння, збудження, потьмарення свідомості) [60]. У таких випадках необхідні негайна повна відміна ЛТД, одночасне призначення антигістамінних засобів, глюкокортикоїдних мазей, високих доз системних глюкокортикоїдів, внутрішньовенне введення імуноглобуліну, циклоспорину, інфузійна й дезінтоксикаційна терапія, ретельне стаціонарне спостереження, у разі приєднання вторинної інфекції — її лікування [43]. Проте навіть у хворих, які перенесли цей синдром, буває можливим обережне відновлення прийому ЛТД з 2,5–5 мг з подальшим нарощуванням дози упродовж 2 тижнів зі швидкістю 5 мг [60].

Крім шкірних проявів і лімфаденопатії, у 8–20 % пацієнтів, особливо на початку терапії або при швидкому нарощуванні дози, можуть траплятися неврологічні ПЕ (диплопія, атаксія, запаморочення), а також сонливість або безсоння, збудження, тривога, нудота, астенія, головний біль [65].

25 квітня 2018 р. FDA оприлюднило попередження щодо безпеки стосовно використання ЛТД, що може спричинити порушення імунної системи, гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз. Це попередження було засновано на восьми випадках підтвердженого або підозрюваного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, що були зареєстровані після початкового схвалення препарату в 1994 р. [27]. FDA визнала підозру обґрунтованою, оскільки ЛТД був причиною розвитку зазначеної патології з огляду на часову залежність і часовий зв’язок з початком прийому препарату. Усі пацієнти потребували госпіталізації, один з них помер. У всіх пацієнтів захворювання розвинулося впродовж 24 днів після початку прийому ЛТД, дози препарату варіювали від 25 мг через день до 250 мг на день [27].

Механізм протисудомної дії

Спочатку вважалося, що механізм протисудомної дії ЛТД пов’язаний з його антагонізмом щодо фолату, оскільки фолат є проконвульсантом [72]. Однак пізніше було показано, що протисудомна дія ЛТД пов’язана з пригніченням потенціалзалежних натрієвих каналів і виникаючим надалі вивільненням збуджуючих амінокислот (глутамату й аспартату) і моноамінів [17].

Важливим є те, що пригнічувальна дія ЛТД на потенціалзалежні натрієві канали й виділення збуджуючих амінокислот і моноамінів виявляються тільки в перезбуджених або генеруючих спонтанну епілептогенну активність нейронах. При нормальному функціонуванні нейронів цей ефект не виникає, що обумовлює менший потенційно негативний вплив ЛТД на когнітивні функції і психічну активність хворих на епілепсію (або навіть повну відсутність такого негативного впливу) порівняно з ПЕП першого покоління, такими як фенобарбітал, карбамазепін, примідон, фенітоїн, вальпроат, які невибірково пригнічують активність нейронів, незалежно від вихідного ступеня їх порушення [3].

Унаслідок цього впливу ЛТД знижується патологічна гіперактивність глутаматергічних нейронів гіпокампу в зоні CA1, тобто в тій ділянці, що значною мірою відповідає за регуляцію емоційної сфери, а також когнітивні функції і корково-підкіркові відношення [46]. Це призводить до того, що ЛТД не тільки запобігає виникненню нападів у хворих на епілепсію, а й сприяє покращанню їх настрою і когнітивного функціонування, нерідко купірує коморбідні з епілепсією депресивні, тривожні й дисфоричні прояви [66].

До того ж ЛТД чинить непрямий інгібувальний вплив на вольтажзалежні кальцієві канали [38]. Дослідження також показують, що протисудомна дія ЛТД відбувається через пригнічення виділення збуджуючих амінокислот, що призводить до зниження активності постсинаптичних глутаматних і каїнатних/пропіонових рецепторів [69].

ЛТД різноспрямовано впливає на метаболізм глюкози й мозковий кровотік у різних ділянках центральної нервової системи (переважно в паралімбічній зоні, таламусі й різних ділянках кори великих півкуль). Через непрямий механізм дії — зниження виділення глутамату й аспартату — ЛТД підвищує вміст у центральній нервовій системі їх фізіологічного антагоніста — гамма-аміномасляної кислоти, що є основним гальмівним медіатором, а також відзначається протисудомними властивостями [70].

Водночас ЛТД вибірково пригнічує патологічну гіперактивність нейронів, не впливаючи на їх нормальне фізіологічне функціонування. Це має важливі наслідки не тільки для стабілізації діяльності нейронів і запобігання епілептичним нападам, а й для більш сприятливого порівняно зі старішими ПЕП профілю когнітивної і поведінкової токсичності ЛТД [69, 70].

Ефективність ламотриджину при різних формах епілепсії

Уперше на позитивний ефект ЛТД при епілепсії звернув увагу С. Бінні ще в 1986 р. [10]. У відкритому дослідженні 16 пацієнтів з епілепсією приймали ЛТД у дозі 120 або 240 мг. У більшості учасників було зареєстровано зниження частоти й тривалості судомних нападів, починаючи з першої доби лікування.

Нині ЛТД має переконливо доведену ефективність як ПЕП (як у монотерапії, так і в складі комбінованої терапії) при первинно-генералізованих тоніко-клонічних, простих і складних парціальних, вторинно-генералізованих нападах, абсансах і атипових абсансах, міоклонічних нападах, а також при синдромі Леннокса — Гасто в пацієнтів віком від 2 років і старше [34, 40]. Не менш важливим є й те, що ЛТД також ефективний при асоційованих з епілепсією психічних порушеннях: епілептичній депресії, епілептичній дисфорії, епілептичних психозах, психомоторних і соматовегетативних еквівалентах нападів [69].

До того ж ЛТД ефективний у дорослих (старше 16 років) із парціальними нападами як альтернативна монотерапія або як ад’ювантний засіб при неефективності або недостатній ефективності монотерапії ПЕП першого покоління [28]. ЛТД також ефективний при лікуванні частково або повністю резистентних до інших ПЕП формах епілепсії [37]. ЛТД використовують як ПЕП 1-й лінії терапії при дитячій абсанс-епілепсії [39].

ЛТД ефективний і при атипових абсансах, атипових судомних нападах, тонічних нападах без клонічної фази, атонічних нападах (нападах раптового падіння) [22]. Деяка ефективність ЛТД відзначена при міоклонічній формі епілепсії. Водночас у деяких випадках ЛТД погіршує перебіг ювенільної міоклонічної форми епілепсії і міоклонічної епілепсії в дітей молодшого віку [22]. Завдяки нейропротективній, антиглутаматергічній дії ЛТД ефективно гальмує наростання когнітивних порушень і специфічних епілептоїдних змін особистості при епілепсії [69].

Одинадцять подвійних сліпих плацебо-контрольованих рандомізованих досліджень показали, що ЛТД є ефективним і добре переноситься при додаванні до поточної протиепілептичної терапії [45]. Інші дослідження показали, що ЛТД також є безпечним і ефективним як при переході на монотерапію з іншого ПЕП [11], так і при початковій монотерапії [16].

Під час експериментальних і клінічних досліджень виявлено, що застосування ЛТД при епілепсії знижує смертність, збільшує тривалість і якість життя [29] незалежно від режиму лікування — монотерапії або комбінованого лікування [30].

Важливими перевагами ЛТД перед багатьма іншими ПЕП при лікуванні епілепсії є також відсутність впливу на масу тіла хворого (не збільшує її, як вальпроати, але й не знижує, як топірамат і зонісамід), а також органної токсичності (зокрема, властивої вальпроатам і карбамазепіну гепато- й гематотоксичності) [69].

Резистентна епілепсія

Відзначена ефективність ЛТД при епілепсії, частково або повністю резистентній до інших ПЕП [63]. Так, G. Schapel et al. [21] під час великого багатоцентрового подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження вивчали ефективність ЛТД порівняно з плацебо як ад’ювантної терапії в пацієнтів із парціальними нападами, які недостатньо реагували на інші ПЕП. Пацієнти отримували ЛТД у дозі 150 або 300 мг/добу залежно від супутніх ПЕП з огляду на індукцію або, навпаки, гальмування глюкуронізації ЛТД. Дозу препарату підбирали таким чином, щоб досягти цільової концентрації ЛТД у крові 1–3 мг/л. За таких умов у більшості пацієнтів було відзначено зниження загальної кількості нападів на тлі терапії ЛТД проти плацебо.

В іншому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні вивчали ефективність ЛТД порівняно з плацебо як ад’ювантного лікування при резистентних формах генералізованої епілепсії в 30 дітей і підлітків. У більшості пацієнтів спостерігалося статистично значуще зниження частоти нападів при додаванні до вихідного ПЕП ламотриджину проти додавання плацебо. Важливо, що зниження частоти нападів при додаванні ЛТД проти плацебо спостерігалося, зокрема, у дітей і підлітків із синдромом Леннокса — Гасто — формі епілепсії, що надзвичайно важко лікується [26].

S. Jozwiak et al. [33] досліджували ефективність ЛТД як ад’ювантної терапії або альтернативної монотерапії в пацієнтів з епілепсією, резистентною до лікування карбамазепіном або вальпроатом, у 126 пацієнтів. Відзначено зменшення вполовину частоти нападів у 50 % пацієнтів при додаванні ЛТД як ад’ювантного ПЕП, у 53 % хворих при переході на ЛТД як альтернативний ПЕП був досягнутий позитивний терапевтичний ефект.

A. Eriksson et al. [25] провели дослідження за участю 12 пацієнтів віком від 4 років до 21 року з резистентними до інших ПЕП формами генералізованої епілепсії. ЛТД призначали у дозах від 1–8 мг/кг, що призвело до зняття судом у половини пацієнтів.

Застосування ламотриджину в жінок дітородного віку й вагітних

У багатьох роботах показано, що ЛТД має масу переваг перед більшістю інших ПЕП при застосуванні в жінок дітородного віку й вагітних.

Використання ПЕП під час вагітності пов’язане з ризиком для плода, оскільки ці препарати можуть проникати через плаценту або передаватися немовляті через грудне вигодовування, що може мати несприятливі наслідки для розвитку нервової системи [13, 56].

Аналіз частоти вроджених вад розвитку при лікуванні епілепсії, за даними К. Meador et al. [61], виявив їх наявність у 10,73 % випадків при лікуванні вальпроєвою кислотою, у 7,36 % випадків — фенітоїном, у 4,91 % — фенобарбіталом, у 4,62 % — карбамазепіном, у 2,91 % — ЛТД. Останнім часом накопичено достатній обсяг досліджень, які дають підставу стверджувати, що ПЕП нової генерації ЛТД має перевагу при застосуванні в дівчат і жінок дітородного віку як першої монотерапії, оскільки він не підвищує ризик тератогенності порівняно з іншими ПЕП [18]. Більше того, навіть політерапія ЛТД і леветирацетамом не підвищує ризик розвитку мальформацій проти монотерапії цими препаратами [15].

Нині накопичена достатня доказова база щодо застосування ЛТД у жінок фертильного віку й вагітних. За даними T. Tomson et al. [71], прийом ЛТД у дозуванні < 300 мг/добу пов’язаний з найнижчим ризиком мальформацій, прийом препарату > 300 мг/добу збільшує ризик тератогенності практично вдвічі. ЛТД може бути препаратом вибору для першої монотерапії в жінок фертильного віку. Препарат так само ефективний при лікуванні парціальних, вторинно-генералізованих і первинно-генералізованих нападів (за винятком абсансів і міоклонічних нападів) із мінімумом побічних впливів на жіночу статеву сферу й метаболізм. Однак спостерігається досить значне зниження рівня ЛТД (у II–III триместрах), що може супроводжуватися почастішанням або відновленням нападів [73].

Прийом ЛТД у вагітних вимагає моніторингу плазмоконцентрації препарату й корекції дозування у 20–30 % випадків [51]. Проведені клінічні дослідження підтвердили, що ЛТД практично не змінює гормональний фон у дівчат-підлітків і жінок, не провокує розвитку остеопорозу, не викликає змін ваги й косметичних дефектів [7].

Застосування ламотриджину в дітей і підлітків

Метааналіз, до якого увійшли 9 рандомізованих контрольованих досліджень за участю 1016 дітей і підлітків, показав, що застосування ЛТД у монотерапії в цій віковій групі зменшувало кількість хворих, у яких зберігалися епілептичні напади, порівняно з карбамазепіном. За таких умов у пацієнтів, які отримували монотерапію ЛТД, відзначалася значно нижча частота виникнення ПЕ, ніж у пацієнтів, які отримували монотерапію карбамазепіном [41]. Автори цього метааналізу дійшли висновку, що ЛТД є ідеальним альтернативним ПЕП для дітей і підлітків, які не реагують або недостатньо реагують на традиційні ПЕП чи погано переносять або взагалі не переносять традиційні ПЕП [41].

Подвійне сліпе плацебо-контрольоване рандомізоване дослідження з порівняння ефективності ЛТД і плацебо при додаванні до стандартної ПЕП-терапії в дітей і підлітків із парціальними нападами виявило варіативність цільової дози ЛТД залежно від того, до якого ПЕП додавали ЛТД (вальпроати, фенобарбітал, карбамазепін тощо). Майже в половині випадків відзначено зниження частоти нападів більше ніж на 50 % при додаванні ЛТД проти додавання плацебо [9].

В іншому дослідженні відзначено позитивний ефект лікування, що полягав у зменшенні частоти нападів не менше ніж на 50 %, він досягався в середньому в 78,5 % пацієнтів з різними формами епілепсії. У 20,6 % від загальної кількості пацієнтів була досягнута повна ремісія. При різних формах епілепсії ефективність ЛТД була різною, вона коливалася від 50 % при синдромі Уеста до практично 100 % при ідіопатичній епілепсії. Частота ПЕ у цьому дослідженні становила близько 14 % [6].

У цілому діти з епілепсією є особливо вразливою категорією щодо високого ризику розвитку когнітивних, поведінкових і психічних порушень. Відзначено зменшення вираженості синдрому дефіциту уваги з гіперактивністю на тлі терапії ЛТД [2, 4].

Застосування ламотриджину в лікуванні епілепсії в осіб похилого й старечого віку

У хворих похилого й старечого віку можуть траплятися всі типи епілептичних нападів. У міжнародних рекомендаціях з лікування пацієнтів похилого й старечого віку з парціальними нападами найбільш рекомендованими препаратами є габапентин, ЛТД, карбамазепін [8].

ЛТД через його добру переносимість і невелику кількість ПЕ, відсутність органної токсичності (зокрема, гепато- й гематотоксичності), впливу на масу тіла й ліпідний профіль крові, здатності підвищувати кардіометаболічний ризик (як при застосуванні вальпроатів), впливу на активність тромбоцитів і згортання крові, активність ферментів системи цитохрому P450 і метаболізм інших ліків (а літні хворі нерідко приймають багато медикаментів для лікування супутніх захворювань) рекомендують як препарат першого вибору при лікуванні епілепсії у хворих похилого й старечого віку [36]. У разі необхідності застосування ЛТД у літніх хворих у комбінації з іншими ПЕП унаслідок недостатньої ефективності монотерапії саме ЛТД слід розглядати як базовий препарат комбінації [36].

Препарати для лікування епілепсії у хворих похилого й старечого віку треба призначати, зважаючи на вікове когнітивне зниження. Саме ЛТД не відзначається когнітивними ПЕ. Не менш важливою є відсутність у ЛТД, на відміну від фенітоїну та деяких інших ПЕП, негативного впливу на обмін вітаміну D, фосфору, кальцію, мінеральну щільність кісток і схильності підвищувати ризик розвитку вікового остеопорозу й переломів кісток [50].

З огляду на наведені дані літератури ЛТД є високоефективним і безпечним засобом лікування різних форм епілепсії як у монотерапії, так і в складі комбінованої терапії з іншими ПЕП. Важливою перевагою монотерапії ЛТД перед монотерапією багатьма іншими ПЕП при лікуванні епілепсії є його дуже добра переносимість і відсутність будь-яких довгострокових негативних ПЕ, зокрема щодо маси тіла хворого, відсутність негативного впливу на когнітивні функції, пам’ять і здатність до навчання, органної токсичності, схильності провокувати розвиток синдрому полікістозних яєчників тощо.

Важливою перевагою ЛТД перед іншими ПЕП при лікуванні епілепсії є також його лінійна фармакокінетика, відсутність тератогенності, ембріо- й фетотоксичності. Це дає змогу рекомендувати його для лікування епілепсії у вагітних жінок і в цілому в жінок дітородного віку. ЛТД також ефективний і безпечний у лікуванні різних форм епілепсії в дітей і підлітків, осіб похилого й старечого віку.

Конфлікт інтересів. Не заявлений.

Список литературы

1. Авакян Г. Ламотриджин в лечении эпилепсии у женщин. Врач. 2007. № 5. С. 44-7.

2. Бадалян О.Л., Савенков А.А. Возможные варианты применения препарата ламотриджин для эффективного лечения эпилепсии детей и подростков. Consilium Medicum. Неврология и ревматология. 2018. № 1. С. 10-15.

3. Беккер Р.А., Быков Ю.В. Ламотриджин в лечении эпилепсии и расстройств биполярного спектра: две основные терапевтические мишени. Психиатрия и психофармакотерапия. 2018. № 20(2). С. 36-50.

4. Быков Ю.В., Беккер Р.А. Ламотриджин в качестве корректора ряда поведенческих нарушений при различных психических патологиях. Психиатрия и психофармакотерапия. 2019. № 3. С. 39-51.

5. Клиническое значение фармакокинетической вариабельности ламотриджина / Т.Ю. Носкова, Д.А. Абаимов, А.К. Сариев и др. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018. № 118(1). С. 23-29.

6. Ламотриджин в лечении фармакорезистентной эпилепсии у детей / Д.А. Харламов, Л.Р. Зенков, А.А. Сарапулова и др. Неврологический журнал. 2003. № 8(4). С. 30.

7. Литовченко Т.А. Особенности лечения эпилепсии у женщин детородного возраста. Международный неврологический журнал. 2017. № 8. С. 15-21.

8. Нурмухаметова С.Р., Магжанов Р.В. Опыт применения ламотриджина при лечении эпилепсии у пожилых. Эпилепсия и пароксизмальные состояния. 2013. № 5(1). С. 48-50.

9. A placebo-controlled trial of lamotrigine add-on therapy for partial seizures in children / M. Duchowny, J.M. Pellock, W.D. Graf et al. Lamictal Pediatric Partial Seizure Study Group. Neurology. 1999. Vol. 53(8). Р. 1724-31.

10. Acute effects of lamotrigine (BW430C) in persons with epilepsy / C.D. Binnie, W. van Emde Boas, D.G. Kasteleijn-Nolste-Trenite et al. Epilepsia. 1986. Vol. 27. Р. 248-54.

11. An active-control trial of lamotrigine monotherapy for partial seizures / F. Gilliam, B. Vazquez, J. Sackellares et al. Neurology. 1998. Vol. 51. Р. 1018-25.

12. Antiepileptic drug clearance and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy / T.L. Reisinger, M. Newman, D.W. Loring et al. Epilepsy Behav. 2013. Vol. 29(1). Р. 13-18.

13. Antiepileptic drug exposure in pregnancy and pregnancy outcome from national drug usage data / N. Richards, D. Reith, M. Stitely, A. Smith. BMC Pregnancy Childbirth. 2018. Vol. 18(1). Р. 84.

14. Antiepileptic drug utilization in children from 1997–2005 — a study from the Netherlands / N.W. Van de Vrie-Hoekstra, T.W. De Vries, P.B. Van den Berg et al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2008. Vol. 64. Р. 1013-20.

15. Borgelt L.M., Hart F.M., Bainbridge J.L. Epilepsy during pregnancy: focus on management strategies. International Journal of Women’s Health. 2016. Vol. 8. Р. 505-517.

16. Brodie M.J., Richens A., Yuen A.W. Double-blind comparison of lamotrigine and carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Lancet. 1995. Vol. 345. Р. 476-9.

17. Comparative evaluation of quetiapine plus lamotrigine combination versus quetiapine monotherapy (and folic acid versus placebo) in bipolar depression (CEQUEL): a 2 × 2 factorial randomised trial / J.R. Geddes, A. Gardiner, J. Rendell et al. Lancet Psychiatry. 2016. Vol. 3(1). Р. 31-39.

18. Comparative safety of antiepileptic drugs for neurological development in children exposed during pregnancy and breast feeding: a systematic review and network meta-analysis / A.A. Veroniki, P. Rios, E. Cogo et al. BMJ Open. 2017. Vol. 7(7). e017248.

19. Discovery and development of lamotrigine for bipolar disorder: a story of serendipity, clinical observations, risk taking, and persistence / R.H. Weisler, J.R. Calabrese, C.L. Bowden et al. J. Affect Dis. 2008. Vol. 108(1–2). Р. 1-9.

20. Double-blind, placebo controlled, crossover study of lamotrigine in treatment resistant partial seizures / G.J. Schapel, R.G. Beran, F.J. Vajda et al. J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 1993. Vol. 56(5). Р. 448-53.

21. Double-blind, placebo-controlled study of lamotrigine in primary generalized tonic-clonic seizures / V. Biton, J.C. Sackellares, A. Vuong et al. Neurology. 2005. Vol. 65. Р. 1737-43.

22. Ebrahimi H.A., Ebrahimi F. The effect of lamotrigine on epilepsy. Iran J. Neurol. 2012. Vol. 11(4). Р. 162-3.

23. Effect of oral contraceptives on lamotrigine levels depends on comedication / I. Wegner, A.J. Wilhelm, D.A. Lambrechts et al. Acta Neurol. Scand. 2014. Vol. 129(6). Р. 393-398.

24. Egunsola O., Choonara I., Sammons H.M. Safety of lamotrigine in paediatrics: a systematic review. BMJ Open. 2015. Vol. 5(6). Р. e007711.

25. Eriksson A.S., Knutsson E., Nergårdh A. The effect of lamotrigine on epileptiform discharges in young patients with drug-resistant epilepsy. Epilepsia. 2001. Vol. 42(2). Р. 230-6.

26. Eriksson A.S., Nergårdh A., Hoppu K. The efficacy of lamotrigine in children and adolescents with refractory generalized epilepsy: a randomized, double-blind, crossover study. Epilepsia. 1998. Vol. 39(5). Р. 495-501.

27. Food and Drug Administration: FDA warns of serious immune system reaction with seizure and mental health medicine lamotrigine (Lamictal). Silver Spring, Md, Food and Drug Administration. 2018. URL: https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm605470.

28. Goldenberg M. Overview of drugs used for epilepsy and seizures: etiology, diagnosis, and treatment. P&T. 2010. Vol. 35(7). Р. 392-415.

29. Greenhill S.D., Jones R.S. Diverse antiepileptic drugs increase the ratio of background synaptic inhibition to excitation and decrease neuronal excitability in neurones of the rat entorhinal cortex in vitro. Neuroscience. 2010. Vol. 167(2). Р. 456-74.

30. Improvement in quality of life after initiation of lamotrigine the-rapy in patients with epilepsy in a naturalistic treatment setting / H. Allain, S. Schück, F. Nachit-Ouinekh et al. Seizure. 2007. Vol. 16 (2). Р. 173-84.

31. Italiano D., Perucca E. Clinical pharmacokinetics of new-generation antiepileptic drugs at the extremes of age: an update. Clin. Pharmacokinet. 2013. Vol. 52(8). Р. 627-45.

32. Jacob S., Nair A.B. An Updated Overview on Therapeutic Drug Monitoring of Recent Antiepileptic Drugs. Drugs R D. 2016. Vol. 16(4). Р. 303-16.

33. Jozwiak S., Terczynski A. Open study evaluating lamotrigine efficacy and safety in add-on treatment and consecutive monotherapy in patients with carbamazepine- or valproate-resistant epilepsy. Seizure. 2000. Vol. 9(7). Р. 486-92.

34. Kayani S., Sirsi D. The safety and tolerability of newer antiepileptic drugs in children and adolescents. J. Cent. Nerv. Syst. Dis. 2012. Vol. 4. Р. 51-63.

35. Lamictal (lamotrigine): Research Triangle Park, NC, Glaxo Smith Kline, 2016. URL: https://www.gsksource.com/pharma/content/dam/GlaxoSmithKline/US/en/Prescribing_Information/Lamictal/pdf/LAMICTAL-PI-MG.

36. Lamotrigine and epilepsy in the elderly: observational study of low-dose monotherapy / J.A. Mauri Llerda, C. Tejero, J.M. Mercadé et al. Int. J. Clin. Pract. 2005. Vol. 59(6). Р. 651-4.

37. Lamotrigine in children with refractory epilepsy / A. Celebi, D. Yalnmzoglu, G. Turanli et al. Turk. J. Pediatr. 2008. Vol. 5054. Р. 26-31.

38. Lamotrigine inhibits Ca2+ currents in cortical neurons: functional implications / A. Stefani, F. Spadoni, A. Siniscalchi, G. Bernardi. Eur. J. Pharmacol. 1996. Vol. 307(1). Р. 113-6.

39. Lamotrigine monotherapy for newly diagnosed typical absence seizures in children / G.L. Holmes, L.M. Frank, R.D. Sheth et al. Epilepsy Res. 2008. Vol. 82(2–3). Р. 124-32.

40. Lamotrigine monotherapy for newly diagnosed typical absence seizures in children: a multi-center, uncontrolled, open-label study / S. Yasumoto, M. Shimizu, K. Sato et al. Brain Dev. 2016. Vol. 38 (4). Р. 407-13.

41. Lamotrigine monotherapy in children with epilepsy: a systematic review. Article in Chinese / Y.T. Liu, L.L. Zhang, L. Huang, L.N. Zeng. Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi. 2016. Vol. 18(7). Р. 582-8.

42. Lamotrigine versus carbamazepine monotherapy for epilepsy: an individual participant data review / S.J. Nolan, C. Tudur Smith, J. Weston, A.G. Marson. Cochrane Database Syst. Rev. 2016. Vol. 11: CD001031.

43. Lamotrigine-induced severe cutaneous adverse reaction: Update data from 1999–2014 / X.Q. Wang, B. Lv, H.F. Wang et al. J. Clin. Neurosci. 2015. Vol. 22(6). Р. 1005-11.

44. Lamotrigine-induced toxic epidermal necrolysis in three patients treated for bipolar disorder / S.P. Varghese, L.R. Haith, M.L. Patton et al. Pharmacotherapy. 2006. Vol. 26(5). Р. 699-704.

45. Leach J.P., Brodie M.J. Lamotrigine: clinical use in antiepileptic drugs. 4th ed. NY: Raven Press, 1995.

46. Martin R. Cognitive effects of topiramate, gabapentin and lamotrigine in healthy young adults. Neurology. 1999. Vol. 52. Р. 321-7.

47. Martinović Z.J., Pokrajac M.V., Prostran M.Š. Impact of age, weight and concomitant treatment on lamotrigine pharmacokinetics. J. Clin. Pharm. Ther. 2012. Vol. 37(6). Р. 693-697.

48. Marvanova M. Pharmacokinetic characteristics of antiepileptic drugs (AEDs). Ment. Health Clin. 2016. Vol. 6(1). Р. 8-20.

49. Mockenhaupt M. The current understanding of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Expert Rev. Clin. Immunol. 2011. Vol. 7(6). Р. 803-13; quiz 814-5.

50. New-onset epilepsy in the elderly / L.C. Vu, L. Piccenna, P. Kwan, T.J. O’Brien. Br. J. Clin. Pharmacol. 2018. Vol. 84(10). Р. 2208-2217.

51. North Maternal and Fetal Outcomes After Lamotrigine Use in Pregnancy: A Retrosective Analysis from an Urban Maternal Mental Health Centre in New Zealand / C. Prakash, S. Hatters-Friedman, C. Moller-Olsen, A. Psychopharmacol Bull. 2016. Vol. 46(2). Р. 63-69.

52. Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels / A. Sabers, I. Öhman, J. Christensen, T. Tomson. Neurology. 2003. Vol. 61. Р. 570-571.

53. Parveen S., Javed M.A. Stevens Johnson Syndrome associated with Lamotrigine. Pak. J. Med Sci. 2013. Vol. 29(6). Р. 1450-2.

54. Patsalos P.N. Lamotrigine. Antiepileptic Drug Interactions. Springer: Cham, 2016. Р. 55-60.

55. Pellock J.M. Lamotrigine. J. Child Neurol. 1997. Vol. 12. S1.

56. Pennell P.B. Antiepileptic Drugs in Pregnancy — Quick Decisions With Long-term Consequences. JAMA Neurol. 2018. Vol. 75(6). Р. 652-654.

57. Pennell P.B., Hovinga C.A. Antiepileptic drug therapy in pregnancy I: gestation-induced effects on AED pharmacokinetics. Int. Rev. Neurobiol. 2008. Vol. 83. Р. 227-40.

58. Pharmacokinetic variability of four newer antiepileptic drugs, lamotrigine, levetiracetam, oxcarbazepine, and topiramate: a comparison of the impact of age and comedication / C. Johannessen Landmark, A. Baftiu, I. Tysse et al. Ther. Drug Monit. 2012. Vol. 34(4). Р. 440-445.

59. Pharmacotherapy of the epilepsies. Goodman and Gilman’s Pharmacological Basis of Therapeutics / M.D. Smith, C.S. Metcalf, K.S. Wilcox et al. 13th ed. Ed. by L. Brunton, B. Knollman, R. Hilal-Dandan. New York, McGraw-Hill, 2018.

60. Phelps P. Lamotrigine Update. Parts 1 and 2. URL: http://psychopharmacologyinstitute.com/section/lamotrigine-interactions-practical-recommendations-on-divalproex-carbamazepine-and-oral-contraceptives-use-2059-4120.

61. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: A systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts / K. Meador, M. Reynolds, S. Crean et al. Epilepsy Research. 2008. Vol. 81(1). Р. 1-13.

62. Prioritizing children’s medicines for research: a pharmacoepidemiological study of antiepileptic drugs / R. Ackers, M.L. Murray, F. Besag et al. Br. J. Clin. Pharmacol. 2007. Vol. 63. Р. 689-97.

63. Ramaratnam S., Panebianco M., Marson A. G. Lamotrigine add-on for drug-resistant partial epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2016. Vol. 6. Р. CD001909.

64. Sabers A., Gram L. Newer anticonvulsants: comparative review of drug interactions and adverse effects. Drugs. 2000. Vol. 60(1). Р. 23-33.

65. Safety profile of lamotrigine in overdose / A. Alabi, A. Todd, A. Husband, J. Reilly. Ther. Adv. Psychopharmacol. 2016. Vol. 6(6). Р. 369-81.

66. Screening for bipolar disorder in the community / R. Hirschfeld, J.R. Calabrese, M.M. Weissman et al. J. Clin. Psychiat. 2003. Vol. 64. Р. 53-9.

67. Singh A., Trevick S. The Epidemiology of Global Epilepsy. Neurol. Clin. 2016. Vol. 34(4). Р. 837-847.

68. Splinter M. Pharmacokinetic properties of new antiepileptic drugs. J. Pharm. Practice. 2005. Vol. 18. Р. 444-60.

69. Stahl S.M. Stahl’s essential psychopharmacology: neuroscientific basis and practical applications. Cambridge university press, 2013. 628 р.

70. The current understanding of lamotrigine as a mood stabili-zer / C.G. Hahn, L. Gyulai, C.F. Baldassano et al. J. Clin. Psychiatry. 2004. Vol. 65. Р. 791-804.

71. Tomson T., Battino D. Teratogenic effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol. 2012. Vol. 11. Р. 803-813.

72.Vajda F.J., Dodd S., Horgan D. Lamotrigine in epilepsy, pregnancy and psychiatry — a drug for all seasons? J. Clin. Neurosci. 2013. Vol. 20(1). Р. 13-6.

73. Wise J. Study finds lamotrigine to be safe during pregnancy. BMJ. 2017. Vol. 359. j4827.

74. World Health Organization. Epilepsy. Fact sheet No. 999. 2016.