Введение
Феохромобластома (ФБ) представляет собой редкую опухоль хромаффинной ткани. В большинстве случаев ФБ является гормонально-активной и способна продуцировать адреналин, норадреналин и дофамин [1–3]. Именно гиперпродукция катехоламинов вызывает симпатоадреналовые кризы, которые и определяют тяжесть клинического течения. Характерные кризы зачастую являются основанием для поиска и относительно ранней диагностики опухоли [1, 4, 5]. Летальность больных с ФБ связана не столько с общеонкологической симптоматикой, сколько с сердечно-сосудистыми нарушениями, вызванными гиперкатехоламинемией [2, 6, 7]. Целью хирургического лечения является не только по возможности радикальное удаление опухоли, но и хирургическое купирование артериальной гипертензии (АГ). В большинстве случаев симпатоадреналовые пароксизмы проходят после оперативного лечения и артериальное давление (АД) нормализуется. Если даже опухоль не удается радикально удалить, в послеоперационном периоде АД становится более управляемым медикаментозными средствами [8, 9]. Сохранение или появление АГ после операции может говорить о персистенции, рецидиве болезни или наличии региональных или отдаленных метастазов [9, 10]. По сравнению с феохромоцитомами ФБ имеют более выраженную картину симпатоадреналовых кризов, труднее купирующихся адреноблокаторами. Клиническое течение в большинстве случаев имеет смешанный характер: на фоне постоянно повышенного АД наблюдаются выраженные симпатоадреналовые кризы [1, 11].
Целью настоящей работы является анализ результатов ведения пациентов с ФБ, изучение причин рецидивов и персистенции болезни, выработка наиболее эффективной тактики лечения.
Материалы и методы
Авторы проанализировали результаты лечения 60 больных с ФБ, которые находились на лечении в клинике института в 1968–2017 гг. В структуре хирургической патологии надпочечников на их долю приходится 9 %. В составе этой группы было 40 женщин и 20 мужчин; индекс Ленц-Бауэра равнялся 1,5. Средний возраст больных составил 37,9 ± 5,2 года. У 31 больного была опухоль правого надпочечника; у 27 — левого и у двух — двусторонняя опухоль надпочечников. Всем больным проводились лабораторные исследования для выявления гормональной активности опухоли и ее метастазов, а также функции надпочечника после операции: исследование уровня катехоламинов и ванилилминдальной кислоты, 11- и 17-оксикортикостероидов, 17-кетостероидов в суточной моче; уровня кортизола, адренокортикотропного гормона (АКТГ) в крови.
Катехоламины (дофамин, адреналин, норадреналин) являются производными L-тирозина в серии ряда ферментативных реакций. Дофамин является предшественником в синтезе норадреналина и адреналина. Все три катехоламина являются важнейшими нейромедиаторами центральной нервной системы и играют важную роль в вегетативной регуляции многих гомеостатических функций, а именно сосудистого тонуса, тонуса гладких мышц кишечника и бронхов, частоты и силы сердечных сокращений, метаболизма глюкозы [12]. Их действие опосредовано альфа-, бета- и дофаминергическими рецепторами. Адреналин, норадреналин, дофамин действуют через эти рецепторы, но действие норадреналина связано преимущественно с влиянием на альфа-адренорецепторы, в то время как адреналин действует на альфа- и бета-рецепторы. Активация определенного вида рецепторов обусловливает определенный биологический эффект. Циркулирующий в крови адреналин секретируется мозговым веществом надпочечников, норадреналин большей частью происходит из симпатических нервных окончаний, около 7 % — из мозгового слоя надпочечников; меньшая часть дофамина крови образуется в нервной системе, менее 2 % составляет вклад надпочечников, существенная часть дофамина, поступающая в циркуляцию, образуется в желудочно-кишечном тракте [12]. Катехоламины, как правило, присутствуют в плазме в небольших количествах, но их уровни могут резко и быстро увеличиваться в ответ на изменение положения тела, температуры окружающей среды, физическое и эмоциональное напряжение, гиповолемию, потерю крови, гипотонию, гипогликемию. У больных с ФБ плазменные уровни катехоламинов могут быть постоянно или эпизодически повышены. Это приводит к эпизодическому или постоянному повышению АД, приступам сердцебиения, аритмии, головной боли, потливости, бледности, беспокойства, тремора и тошноты [12].
Соотношение фракций катехоламинов важно для определения локализации и характера катехоламин-секретирующих опухолей. Клетки, аналогичные хромаффинным клеткам мозгового вещества надпочечников, обнаруживаются и в других тканях, островки подобной ткани функционируют аналогично мозговому веществу надпочечников и подвержены сходным патологическим изменениям. Длительность действия циркулирующих катехоламинов небольшая, поэтому взятие крови для данного исследования проводили в момент ярких клинических проявлений (гипертонический криз и др.) [12]. При феохромоцитоме секреция катехоламинов увеличивалась в десятки, а при ФБ иногда и в сотни раз. При гипертонической болезни уровень катехоламинов в крови находится на верхней границе нормы или увеличен в 1,5–2 раза. Для доброкачественных феохромоцитом надпочечникового происхождения характерен рост уровня и адреналина, и норадреналина, вненадпочечниковые опухоли повышают обычно только содержание норадреналина, а увеличение содержания дофамина характерно именно для ФБ. Исследование уровня катехоламинов в динамике позволяет осуществить контроль эффективности проводимой терапии. Радикальное удаление опухоли всегда сопровождается быстрой нормализацией показателей, а рецидивирование процесса приводит к повторному увеличению концентрации катехоламинов в крови [12].
Измерение суточной экскреции с мочой фракционных метанефринов (метанефрин и норметанефрин) является чувствительным скрининговым исследованием при подозрении на ФБ [12]. Катехоламины внутри хромаффинных клеток метаболизируются в неактивные производные (адреналин в метанефрин, норадреналин в норметанефрин) под действием фермента 3,4-катехол-О-метилтрансферазы. Внутриопухолевый процесс метилирования происходит постоянно и не зависит от времени выброса катехоламинов в сосудистое русло [12]. Фракционное определение метанефринов (то есть раздельное определение метанефрина и норметанефрина) в моче или плазме обладает наибольшей диагностической чувствительностью по отношению к изначальному (т.е. истинно опухолевому) количеству катехоламинов. Метанефрины плазмы определяют в свободной форме, мочевые фракции представлены конъюгированными сульфатными формами в результате реакции с желудочно-кишечными ферментами. Уровень экскреции метанефринов определяется после деконъюгации. Уровень метилированных производных катехоламинов (МПК) является интегративным показателем опухолевой активности за 24 часа [12]. Метод определения свободных МПК в плазме обладает высокой чувствительностью и специфичностью и достигает 95–100 % [12]. Исследование метанефринов мочи практически не уступает чувствительности и специфичности определения уровня свободных метанефринов плазмы. Если в опухоли преобладает синтез адреналина, то отмечается повышение суточной экскреции метанефрина, если преобладает опухолевый синтез норадреналина, то возрастает экскреция норметанефрина, при смешанном типе опухолевой продукции возможно повышение обоих показателей МПК [12]. Незначительное превышение верхней границы как плазменных, так и мочевых фракционированных метанефринов связано с малой вероятностью наличия феохромоцитомы, четырехкратное превышение ассоциируется почти со 100% вероятностью опухоли [12].
С целью дооперационной топической диагностики опухоли, регионарных и отдаленных метастазов, распространенности процесса, операбельности опухоли проводилось ультразвуковое исследование, рентгенография грудной клетки, компьютерная и магнитно-резонансная томография. Наиболее детальное исследование регионального распространения опухоли проводилось при оперативном вмешательстве и последующем гистологическом исследовании удаленного материала.
Результаты и обсуждение
У большинства больных клиника симпатоадреналовых кризов сопровождалась повышением АД, тахикардией, потливостью, головной болью, полиурией в конце приступа. У многих больных при кризе отмечалось беспокойство, головокружение, тремор конечностей, тошнота, парестезии, боли в животе, диспноэ, боли в грудной клетке, расстройство зрения, гипертермия. Согласно клинической картине, определяемой по характеру гиперпродукции катехоламинов, выделяют пароксизмальную, постоянную и смешанную форму ФБ. При пароксизмальной форме наблюдаются симпатоадреналовые кризы при нормальных гемодинамических показателях вне криза. При постоянной форме — постоянно высокий уровень АД без выраженных кризов. И наконец, при смешанной форме на фоне постоянно повышенного АД наблюдаются выраженные симпатоадреналовые кризы. Кроме того, встречается и «немая» форма ФБ, которая протекает с нормальным уровнем катехоламинов и АД. Смешанная форма ФБ наблюдалась у 44 (73,3 %) больных, пароксизмальная — у 12 (20,0 %) больных. У 4 (6,7 %) пациентов уровень АД не повышался, роста уровня катехоламинов зарегистрировано не было, и ФБ протекала только с общеонкологической симптоматикой («немая» форма). Семеро (11,7 %) больных перенесли острое нарушение мозгового кровообращения до постановки диагноза ФБ и 6 (10 %) — нарушение коронарного кровообращения.
У большинства больных первичная опухоль была больших размеров. У 9 (15 %) больных опухоль была менее 4 см; у 15 (25 %) — 4–8 см в диаметре; у 36 (60 %) больных ФБ была более 8 см. По данным нашей клиники [10], большинство доброкачественных опухолей хромаффинной ткани (60 %) имело размер менее 8 см в поперечнике. Следовательно, несмотря на выраженную клинику, большинство ФБ диагностируются при относительно больших размерах первичной опухоли, в отличие от феохромоцитом.
Из 60 больных региональное метастазирование было отмечено лишь у 8 (13,3 %), что значительно меньше аналогичного показателя для злокачественных опухолей коры надпочечника [10]. Наиболее частая зона локализации регионарных метастазов — лимфоузлы ворот почек, паранефральная, парааортальная и паракавальная клетчатка. Отдаленное метастазирование также было отмечено у 8 больных (13,3 %): у двух — метастазы в легкие; у 2 — в печень, у 2 — в контралатеральный надпочечник; у 1 — в малый сальник и у одного — распространенный метастатический процесс в легких, печени, позвоночнике, костях таза и ключице.
Основным методом лечения является хирургический. Операцией выбора является адреналэктомия с удалением опухоли. Оптимальным доступом мы считаем подреберную внебрюшную люмботомию, которая по показаниям дополняется резекцией XI или XII ребра. Не следует отказывать в операции больным с большими опухолями, т.к. их операбельность нередко может быть установлена лишь в процессе оперативного вмешательства. Не является противопоказанием наличие региональных метастазов, единичных метастазов в печени, легких, которые могут быть в последующем удалены. С целью обеспечения радикальности операции необходимо удаление всей паранефральной клетчатки соответствующей половины забрюшинного пространства, сохранение целости капсулы опухоли. Регионарные лимфоузлы удалялись при наличии явных метастазов. Иногда приходилось прибегать к нефрэктомии, резекции печени, поджелудочной железы, участков диафрагмы, брюшины, плевры. Особенно сложна операция при правосторонней локализации опухоли, вовлекающей в процесс нижнюю полую вену.
Из общего количества больных (60) потенциально радикальное удаление опухоли осуществлено у 47 (78,3 %). В 3 (5 %) случаях операция завершилась эксплоративной люмботомией. 5 (8,3 %) больным произведены паллиативные резекции опухоли. Двое больных (3,3 %) умерли интраоперационно (кровотечение и синдром неуправляемой гемодинамики). Еще 3 больных умерли в после–операционном периоде. У троих (5 %) процесс был признан неоперабельным, и они были направлены на симптоматическую терапию по месту жительства. Сопутствующие нефрэктомии были проведены 5 (8,3 %) больным в связи с инвазией опухоли в почку и/или почечную ножку.
Рецидивы опухоли наблюдались у 9 (15 %) больных. У двоих больных рецидивы развились на месте удаленной опухоли: у одного рецидив не удалось удалить полностью при реоперации (больной умер после операции); еще один больной живет с персистенцией болезни, несмотря на повторные вмешательства, химио- и лучевую терапию. У 5 больных рецидив развился в забрюшинном пространстве вследствие нерадикальности вмешательства на регионарных лимфатических коллекторах: 4 больным были выполнены повторные операции (у 3 наблюдалась ремиссия болезни и у одной пациентки — персистенция с генерализацией процесса); один больной умер без повторной операции от сердечно-сосудистых осложнений. У 2 больных в послеоперационном периоде выявлен распространенный метастатический процесс, и они были направлены для симптоматической терапии по месту жительства. Таким образом, летальный исход при рецидивах феохромобластомы наблюдался у 3 человек.
Таким образом, из 60 больных радикальное вмешательство с последующей длительной ремиссией было выполнено у 38 (63,3 %). Еще у 3 (5 %) ремиссии удалось достичь при повторных вмешательствах. Двое больных (3,3 %) живут с персистенцией болезни, которая легче купируется медикаментозно, чем до операции. У 8 (13,3 %) пациентов был констатирован распространенный метастатический процесс, и они были направлены для симптоматической терапии по месту жительства. Летальность составила 9 (15 %) больных.
Выводы
1. Злокачественные опухоли мозгового вещества надпочечников — серьезная онкологическая патология, характеризующаяся тяжелым течением и высокой летальностью (15 %).
2. Наиболее информативными показателями для гормональной верификации злокачественных опухолей мозгового вещества надпочечников является определение в плазме уровней метанефринов, норметанефринов и 3-метокситираминов, по кратности увеличения и соотношению которых можно заподозрить злокачественный генез образования. Данные показатели крайне важны и на всех дальнейших этапах лечения и наблюдения таких пациентов.
3. Наиболее эффективный метод лечения, с помощью которого возможно достижение длительной ремиссии, — хирургическое вмешательство. Методом выбора является люмботомный внебрюшинный доступ. Онкологическая радикальность требует не только целостного удаления первичной опухоли в единой капсуле вместе с надпочечником, но и ревизии паранефральной, паракавальной и парааортальной клетчатки.
4. Появление рецидива опухоли после первичной операции — негативный прогностический признак. Большинство больных (55,8 %) при возникновении рецидива являются некурабельными. В остальных случаях оперативное лечение вызывает ремиссию болезни только у 71,9 % больных.
Конфликт интересов. Не заявлен.
