Резюме
Актуальність. Захворювання гепатобіліарної системи — одна з найбільш поширених проблем педіатричної гастроентерології. Захворювання біліарного тракту (БТ) супроводжуються стійкими змінами обміну ліпідів, що сприяє тривалому холестазу і прогресуванню біліарної патології. Мета дослідження — вивчити ефективність застосування препарату Урсофальк® у комплексній терапії захворювань БТ і коморбідних станів у дітей. Матеріали та методи. У міському гастроентерологічному відділенні м. Харкова обстежено 55 дітей віком від 5 до 18 років (31 дівчинка та 24 хлопчика). Критерії включення пацієнтів у дослідження: захворювання БТ, що супроводжуються біліарним сладжем (БС) і порушенням ліпідного профілю (ЛП) сироватки крові. Діагностичний комплекс включав: аналіз клінічних даних, УЗД органів черевної порожнини, біохімічне дослідження сироватки крові («печінкові проби», ЛП). Усі діти отримували комплексне лікування з урахуванням коморбідної патології. Тривалість курсу терапії — 1 місяць. Пацієнти були розділені на дві групи залежно від жовчогінної терапії: 1-ша (основна) група отримувала традиційні жовчогінні засоби, 2-га (група порівняння) — препарат Урсофальк®. При статистичній обробці використані ліцензовані програмні продукти (Statistica, Excel). Результати. Клінічні прояви у дітей груп спостереження були представлені больовим і диспептичним синдромами. У всіх обстежених виявлено коморбідні стани і наявність БС до початку лікування. Після закінчення курсу лікування відзначалася позитивна динаміка клінічних симптомів, лабораторних показників і гомогенності структури жовчі. Застосування в комплексній терапії Урсофальку® дозволило повністю компенсувати відчуття тяжкості та іррадіацію болю, тоді як у дітей групи порівняння зберігалися больовий синдром, тяжкість у правому підребер’ї, диспептичні скарги. Слід зазначити, що застосування Урсофальку® дозволяє також нормалізувати структуру жовчі і біохімічні показники, що характеризують ліпідний обмін. Зареєстровано вірогідно (p < 0,05) більш виражений ефект зменшення частоти порушень гомогенності жовчі в основній групі — на 65,5 % порівняно з групою порівняння — 27,3 %. Позитивна динаміка біохімічних показників при контрольному обстеженні відзначалася в обох групах пацієнтів, при цьому вірогідно (p < 0,05) більш вираженими були зміни в групі дітей, які приймали Урсофальк®. Висновки. Застосування урсодезоксихолевої кислоти (УДХК) патогенетично обґрунтоване для корекції функціональних, метаболічних порушень при біліарній патології та коморбідних станах, що підтверджують результати спостереження. При призначенні Урсофальку® в комплексній терапії захворювань жовчовивідної системи у дітей відзначається швидка регресія і купіювання клінічних симптомів, нормалізація лабораторно-інструментальних показників. Урсофальк® є референтним препаратом УДХК. Наявність офіцінальної форми препарату Урсофальк® у спеціальній лікарській формі для дітей у вигляді суспензії дозволяє застосовувати УДХК в дитячому віці, починаючи з перших днів життя.
Актуальность. Заболевания гепатобилиарной системы — одна из наиболее распространенных проблем педиатрической гастроэнтерологии. Поражения билиарного тракта (БТ) сопровождаются стойкими изменениями обмена липидов, что способствует длительному холестазу и прогрессированию билиарной патологии. Цель исследования — изучить эффективность применения препарата Урсофальк® в комплексной терапии заболеваний БТ и коморбидной патологии у детей. Материалы и методы. В городском гастроэнтерологическом отделении г. Харькова обследовано 55 детей в возрасте от 5 до 18 лет (31 девочка и 24 мальчика). Критерии включения пациентов в исследование: заболевания БТ, сопровождающиеся билиарным сладжем (БС) и нарушением липидного профиля (ЛП) сыворотки крови. Диагностический комплекс включал: анализ клинических данных, УЗИ органов брюшной полости, биохимическое исследование сыворотки крови (печеночные пробы, ЛП). Все дети получали комплексное лечение с учетом коморбидной патологии. Длительность курса терапии составила 1 месяц. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от желчегонной терапии: 1-я (основная) группа получала традиционные желчегонные средства, 2-я (группа сравнения) — препарат Урсофальк®. При статистической обработке использованы лицензированные программные продукты (Statistica, Excel). Результаты. Клинические проявления у детей групп наблюдения были представлены болевым и диспептическим синдромами. У всех обследованных выявлены коморбидные состояния и наличие БС до начала лечения. По окончании курса лечения отмечалась положительная динамика клинических симптомов, лабораторных показателей и гомогенности структуры желчи. Применение в комплексной терапии Урсофалька® позволило полностью компенсировать ощущение тяжести и иррадиацию боли, тогда как у детей группы сравнения сохранялись болевой синдром, тяжесть в правом подреберье, диспептические жалобы. Следует отметить, что применение Урсофалька® позволяет также нормализовать структуру желчи и биохимические показатели, характеризующие липидный обмен. Зарегистрирован достоверно (p < 0,05) более выраженный эффект уменьшения частоты нарушенной гомогенности желчи в основной группе — на 65,5 % по сравнению с группой сравнения — 27,3 %. Положительная динамика биохимических показателей при контрольном обследовании отмечалась в двух группах пациентов, при этом достоверно (p < 0,05) более выраженными были изменения в группе детей, принимавших Урсофальк®. Выводы. Применение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) патогенетически обосновано для коррекции функциональных, метаболических нарушений при билиарной и коморбидной патологии, что подтверждают результаты наблюдения. При назначении препарата Урсофальк® в комплексной терапии заболеваний желчевыводящей системы у детей отмечается быстрая регрессия и купирование клинических симптомов, нормализация лабораторно-инструментальных показателей. Урсофальк® является референтным препаратом УДХК. Наличие официнальной формы препарата Урсофальк® в специальной лекарственной форме для детей в виде суспензии позволяет применять УДХК в детском возрасте начиная с первых дней жизни.
Background. Diseases of the hepatobiliary system are one of the most important problems of pediatric gastroenterology. Lesions of the biliary tract are associated with persistent changes in lipid metabolism that contributes to the prolonged cholestasis and to the progression of the biliary pathology. The purpose of this study was to evaluate the efficacy and safety of Ursofalk® in the comprehensive therapy of biliary tract diseases and comorbid pathology in children. Materials and methods. The results of examination and integrated treatment of 55 children aged 5 to 18 years (31 girls and 24 boys) with diseases of the biliary tract and comorbid pathology were analyzed. The criteria for inclusion of patients in the study were: the presence of diseases of the biliary tract accompanied by biliary sludge and blood lipid disorders. Diagnostic complex included: analysis of clinical data, ultrasound examination of abdominal organs, biochemical blood analysis (liver tests, lipid disorders). Depending on the comorbid pathology, all children received comprehensive treatment within a month. Patients were divided into two groups depending on choleretic therapy: group 1 (main) received conventional cholagogues, group 2 (comparison) — Ursofalk®. Licensed software products (Statistica, Excel) were used for statistical processing of the obtained data. Results. By the end of the treatment with Ursofalk® we observed positive dynamics in patients’ condition and laboratory indicators. In patients who received Ursofalk®, the manifestations of pain syndrome and dyspepsia completely disappeared. Children from the comparison group still had pain syndrome, a feeling of heaviness in the right upper quadrant and dyspepsia. The use of Ursofalk® normalized the parameters of the bile structure and the biochemical parameters of lipid metabolism. We registered a significant (p < 0.05) decrease in the incidence of impaired bile homogeneity — by 65.5 % in children from the main group. In children of the comparison group, it decreased only by 27.3 %. Positive dynamics of biochemical parameters was observed in both groups of patients, but with significant changes (p < 0.05) in the group of children taking Ursofalk®. Conclusions. Ursodeoxycholic acid (UDCA) use is pathogenetic justified for the correction of functional and metabolic disorders in biliary and comorbid pathologies in children. Ursofalk® administration in the comprehensive therapy of the diseases of the biliary system in children led to the rapid regression and relief of clinical symptoms and the improvement of laboratory-instrumental indicators. Ursofalk® is a reference product of UDCA. Availability of the officinal form of Ursofalk® in a special form for children (suspension) allows UDCA to be used in childhood, starting from the first days of life.
Введение
Сегодня в мире количество больных с гепатобилиарной патологией постоянно растет и в настоящее время превышает 2 млрд человек. В Украине за последние 10 лет распространенность заболеваний печени увеличилась на 20,1 % [1, 2]. До недавнего времени считалось, что заболевания желчевыводящей системы у детей по сравнению со взрослыми протекают более благоприятно. Однако, принимая во внимание повышение заболеваемости, сложность эффективной терапии при обменной патологии печени и желчевыводящих путей (ЖВП), заболевания гепатобилиарной системы можно рассматривать как одну из наиболее актуальных проблем. Уже в раннем возрасте у 15–20 % детей определяются клинические признаки поражения гепатобилиарной системы [2, 3]. Данная группа заболеваний относится к мультифакторным заболеваниям [4, 5]. Значительную роль в формировании билиарной патологии играют факторы окружающей среды. Нередко причинами формирования этих заболеваний у ребенка могут быть неблагоприятные перинатальные и постнатальные факторы [2, 6]. Особое значение имеет сочетанная патология органов пищеварения [7, 8]. Вопросы диагностики, профилактики и лечения пациентов детского возраста при сочетании заболеваний пищеварительного тракта остаются актуальными как с научной, так и с практической точки зрения [2, 3, 9]. Одна из причин формирования билиарной патологии — длительный дуоденостаз, сопровождающийся изменениями слизистой двенадцатиперстной кишки (ДПК), что приводит к уменьшению продукции гастроинтестинальных гормонов и, как следствие, к нарушению моторики билиарного тракта. При дуоденобилиарном рефлюксе на фоне дуоденальной гипертензии возможно формирование лизолецитина желчи — токсичного и агрессивного фактора воспаления слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [3]. С другой стороны, хронические заболевания ЖВП сопровождаются нарушениями функций желудка. Гипокинезия желчного пузыря приводит к нарушению моторики гастродуоденальной зоны, дуоденостазу, дуоденогастральному, дуоденогастроэзофагеальному рефлюксу [9–11]. В структуре заболеваний пищеварительного тракта патология желчевыводящей системы в детском возрасте занимает второе место по частоте [3, 12]. В структуре билиарной патологии у детей преобладают функциональные расстройства (ФР) [2, 13]. В то же время увеличилась частота обменных заболеваний, которые сопровождаются образованием билиарного сладжа (БС), конкрементов и холестерозом желчного пузыря [14, 15]. При гепатобилиарных нарушениях частота БС составляет 24–74 % [2, 3]. На этапе БС, при клинико-эхографическом варианте течения, отмечается довольно высокая эффективность консервативной терапии [14, 15]. Поражения билиарного тракта сопровождаются стойкими изменениями обмена липидов, что, в свою очередь, может способствовать длительному холестазу и прогрессированию билиарной патологии [2, 16, 17]. Основное участие в обмене липидов в организме принимает гепатобилиарная система, поэтому любой патологический процесс, ведущий к нарушению функции печени и желчевыводящих путей, сопровождается изменением показателей липидного обмена. Основой холестеринового гомеостаза является энтерогепатическая циркуляция холестерина. Важным звеном в нарушении данного процесса являются заболевания кишечника, в том числе сопровождающиеся нарушением микробиоценоза. Липидный состав крови всегда изменен на фоне глубоких метаболических нарушений [4, 5, 18]. В настоящее время сформировался системный взгляд на проблему функциональных взаимосвязей органов пищеварительного тракта. Сочетанная патология создает новую клиническую ситуацию, требующую учета ее особенностей при выборе лекарственных средств [1, 19, 20]. Основные принципы патогенетической терапии при билиарной патологии — это уменьшение синтеза холестерина, повышение синтеза первичных желчных кислот, повышение экскреции холестерина с желчью, уменьшение всасывания холестерина в кишечнике, восстановление кишечного транзита, восстановление сократительной функции желчного пузыря. Рациональным патогенетически обусловленным вариантом терапии, позволяющим избежать полипрагмазии, может быть применение препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) при следующих заболеваниях и состояниях: заболевания печени, синдром холестаза, гастроэзофагеальный и дуоденогастральный рефлюкс, заболевания кишечника, дислипидемия и ассоциированные метаболические заболевания; заболевания билиарного тракта (функциональные расстройства, хронические воспалительные заболевания, желчнокаменная болезнь, холестероз), синдром билиарного сладжа.
Цель исследования — изучить эффективность применения УДХК (Урсофальк®) в комплексной терапии при лечении заболеваний билиарного тракта и коморбидной патологии у детей.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением в городском гастроэнтерологическом отделении г. Харькова обследовано 55 детей в возрасте от 5 до 18 лет (31 девочка и 24 мальчика) с заболеваниями билиарного тракта (функциональные расстройства желчного пузыря и сфинктера Одди (СФО) — 55 (100 %), хронический холецистит — 4 (7,3 %), желчнокаменная болезнь, I ст. — 12 (21,8 %)). Критериями включения пациентов в исследование были заболевания билиарного тракта, сопровождающиеся билиарным сладжем и нарушением липидного профиля сыворотки крови. Диагноз был верифицирован на основании диагностического алгоритма согласно унифицированным протоколам лечения [12]. Диагностический комплекс включал: анализ клинико-анамнестических данных, УЗИ органов брюшной полости, биохимическое исследование сыворотки крови («печеночные пробы», липидный профиль) при первичном обращении и по окончании курса терапии. Клинический осмотр детей проводился с применением общепринятых методик физикального исследования с учетом жалоб, предъявляемых детьми и их родителями. Эхосонографическое исследование гепатобилиарного тракта и лабораторные исследования проводились по стандартным методикам [12].
Все дети из группы наблюдения получали комплексное лечение в соответствии с типом кинетико-тонического статуса желчного пузыря и степенью выраженности воспалительного процесса, с учетом имеющейся у детей коморбидной патологии. По приему желчегонных средств больные были разделены на две группы: 1-я группа (основная) получала традиционные желчегонные средства, 2-я группа (группа сравнения) — препарат Урсофальк® (Ursodeoxycholic acid; производитель — «Др. Фальк Фарма ГмбХ.», Германия). УДХК обладает сочетанием эффектов воздействия на гепатобилиарную систему (антихолестатический, гипохолестеринемический, литолитический, холеретический, иммуномодулирующий, цитопротективный, антифибротический, антиапоптотический, антиоксидантный, противоопухолевый). После перорального приема УДХК снижает насыщенность желчи холестерином, подавляя его поглощение в кишечнике и снижая секрецию холестерина в желчи. Считается, что эффект урсодезоксихолевой кислоты при заболеваниях печени и холестазе обусловлен относительной заменой липофильных, подобных детергентам токсичных желчных кислот гидрофильной цитопротекторной нетоксичной урсодезоксихолевой кислотой, улучшением секреторной способности гепатоцитов и иммунорегуляторными процессами. Назначение урсодезоксихолевой кислоты в педиатрической практике при заболеваниях билиарного тракта патогенетически обусловлено. УДХК стабилизирует структуру клеточной мембраны гепатоцита, образуя двойные молекулы, способные включаться в ее состав [15]. Одним из эффектов УДХК является предотвращение формирования литогенной желчи за счет способности экранировать неполярные желчные кислоты с образованием смешанных мицелл. Патогенетически значимы эффект увеличения кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот, индукция пассажа желчи и выведение токсичных желчных кислот через кишечник [15, 18]. Влияние на синтез и секрецию холестерина в печени и всасывание его в кишечнике уменьшает насыщенность желчи холестерином, повышает растворимость холестерина в желчи. Урсодезоксихолевая кислота (Урсофальк®) при билиарной патологии назначается курсами, длительность приема и суточная доза зависят от нозологии (согласно официальным рекомендациям).
В группе наблюдения (основная группа) дозировка указанного препарата составила 10 мг/кг, кратность — 1–2 раза в день и длительность приема — 6 недель, что соответствует рекомендованным показаниям к применению. Дети младшего возраста получали Урсофальк® в виде суспензии (250 мг в 5 мл), старшего возраста — в виде капсул (по 250 мг) и таблеток (по 500 мг). Побочных эффектов при приеме препаратов не отмечалось.
Оценка клинической, инструментальной и лабораторной эффективности лечения детей двух групп (принимавших и не принимавших Урсофальк® наряду с комплексной терапией) проводилась после окончания курса лечения. Полученные результаты приведены в виде средних арифметических значений (M) со средней погрешностью среднеарифметического (m). Критический уровень значимости для проверки статистических гипотез при сравнении групп принимался равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Основные клинические проявления у детей с ФР БТ были представлены болевым абдоминальным и диспептическим синдромами.
У всех обследованных детей выявлены коморбидные состояния:
— хронический гастродуоденит и функциональная диспепсия — 74,5 %;
— гастроэзофагеальный рефлюкс — 12,7 %, хронический колит — 10,9 %;
— синдром раздраженного кишечника — 9,1 %;
— патология поджелудочной железы — 5,5 %;
— хронический гепатит — 3,6 %.
По данным УЗИ наличие билиарного сладжа до начала лечения отмечено у всех детей. При оценке гомогенности структуры желчи были выявлены три основных варианта нарушения: эховзвесь, микролитиаз, замазкообразная желчь (рис. 1).
У 2/3 детей из группы наблюдения боли в правом подреберье сопровождались чувством тяжести и иррадиацией в правое подреберье, эпигастральную область, околопупочную область. Данные о частоте симптомов и синдромов до начала лечения, а также в динамике комплексной терапии приведены в табл. 1.
На момент окончания комплексного лечения отмечалась положительная динамика клинических симптомов, лабораторных показателей и структуры желчи по результатам УЗИ. Так, частота билиарного сладжа уменьшилась как в основной группе, так и в группе сравнения. При этом применение в комплексном лечении препарата Урсофальк® позволило уменьшить частоту билиарного сладжа, полностью компенсировав ощущение тяжести или иррадиацию боли, тогда как у детей, не принимавших указанный препарат, сохранялись болевой синдром, тяжесть в правом подреберье, диспептические жалобы.
Проведенный анализ частоты нарушения гомогенности желчи в зависимости от вида терапии свидетельствует о достоверном (p < 0,05) и более выраженном эффекте, проявляющемся в уменьшении частоты нарушенной гомогенности желчи при комплексном лечении с применением Урсофалька® на 65,5 % (34) по сравнению с комплексным лечением без применения указанного препарата — 27,3 % (15). Анализ биохимических показателей при контрольном обследовании после лечения показал положительную динамику в двух группах пациентов, при этом более выраженными были изменения в группе детей, принимавших УДХК (рис. 2–5).
Таким образом, у детей, принимавших Урсофальк®, получен достоверно (p < 0,05) более выраженный лечебный эффект, что клинически проявилось в уменьшении частоты диспептического и болевого синдрома. Следует отметить, что применение Урсофалька® позволяет также нормализовать структуру желчи и биохимические показатели, характеризующие липидный обмен.
Выводы
1. Заболевания гепатобилиарной системы у детей — часто встречаемая патология в детском возрасте, что определяет актуальность проблемы.
2. У более чем 70 % детей с билиарной патологией регистрируются коморбидные состояния.
3. Применение УДХК патогенетически обосновано для коррекции функциональных, метаболических нарушений при билиарной патологии и сочетанных заболеваниях пищеварительного тракта.
4. При назначении УДХК (Урсофальк®) в комплексной терапии билиарной патологии у детей отмечается быстрая регрессия и купирование клинических симптомов, нормализация лабораторно-инструментальных показателей.
5. Результаты наблюдения позволяют рекомендовать Урсофальк® при заболеваниях гепатобилиарной системы и коморбидных состояниях.
Урсофальк® является референтным препаратом УДХК. Наличие официнальной формы препарата Урсофальк® в специальной лекарственной форме для детей в виде суспензии позволяет применять УДХК в детском возрасте, начиная с первых дней жизни.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Список литературы
1. Таргетна терапія синдрому Жильбера / О.М. Бабаджанян, О.В. Шутова, Л.Г. Волошина [та ін.] // Здоров’я дитини. — 2017. — Т. 12, № 2.1. — С. 219-224. — doi: 10.22141/2224-0551.12.2.12017.100984.
2. Шутова Е.В. Оптимизация диагностики ранней стадии желчнокаменной болезни у детей / Е.В. Шутова, О.Ю. Белоусова, Н.В. Павленко // Современная педиатрия. — 2015. — Т. 66, № 2. — С. 88-91. — doi: 10.15574/SP.2015.65.88.
3. Особенности нарушений липидного обмена у детей с гепатобилиарной патологией / А.Е. Лаврова, Л.Н. Варначева, Е.И. Шабунина [и др.] // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — № 13. — С. 107-111.
4. Причини розвитку, діагностика та підходи до лікування стеатозу печінки та неалкогольного стеатогепатиту у дітей / В.С. Березенко, Х.З. Михайлюк, М.Б. Диба, О.М. Ткалик // Современная педиатрия. — 2014. — № 4. — С. 1-7.
5. European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on the prevention, diagnosis and treatment of gallstones // J. Hepatol. — 2016. — Vol. 65, № 1. — P. 146-181. — doi: 10.1016/j.jhep.2016.03.005.
6. Population-Based Study on the Epidemiology of Functional Gastrointestinal Disorders in Young Children / A. Chogle, C.A. Velasco-Benitez, I.J. Koppen [et al.] // J. Pediatr. — 2016. — Vol. 179. — P. 139-143.e1. — doi: 10.1016/j.jpeds.2016.08.095.
7. The association between cholecystectomy and gastroesophageal reflux symptoms: a prospective controlled study / O.S. Lin, R.A. Kozarek, A. Arai [et al.] // Ann. Surg. — 2010. — Vol. 251, № 1. — P. 40-45. — doi: 10.1097/SLA.0b013e3181b9eca4.
8. Сучасні проблеми лікування хелікобактер-асоційованих захворювань у дітей: можливості ад’ювантної терапії / О.Ю. Бєлоусова, Н.В. Павленко, К.В. Волошин [та ін.] // Здоров’я дитини. — 2017. — Т. 12, № 2.1. — С. 239-248. — doi: 10.22141/2224-0551.12.2.1.2017.100987.
9. Шадрін О.Г. Сучасні підходи до діагностики та лікування гастроезофагеальної рефлюксної хвороби у дітей [текст] / О.Г. Шадрін, Л.В. Ігнатко // Здоров’я України, спецвипуск «Гастроентерологія, гематологія, колопроктологія». — 2016. — № 3 (41).
10. Pediatric Gastroesophageal Reflux Disease: Developing Drugs for Treatment Guidance for Industry. Availible at:https://www.fede–ralregister.gov/d/2017-23436/p-3
11. Does impaired gallbladder function contribute to the deve–lopment of Barrett's esophagus and esophageal adenocarcinoma? / A.O. Nassr, S.N. Gilani, M. Atie [et al.] // J. Gastrointest. Surg. — 2011. — Vol. 15, № 6. — P. 908-914. — doi: 10.1007/s11605-011-1520-z.
12. Уніфіковані клінічні протоколи медичної допомоги дітям із захворюваннями органів травлення [Електронний ресурс]: наказ № 59 від 29.01.2013 // Міністерство охорони здоров’я України: офіційний веб-сайт. — Режим доступу: http://www.moz.gov.ua/docfiles/dod59_2_2013.pdf (дата звернення: 27.12.2017). — Назва з екрана.
13. Drossman D.A. The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process / D.A. Drossman // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 5. — P. 1377-13790. — doi: 10.1053/j.gastro.2006.03.008.
14. Cholesterol and non-cholesterol sterols in serum and gallstones interfere with pathogenesis of pediatric gallstone disease: poster presentations 1310 / M.J. Nissinen, M.P. Pakarinen, H. Gylling, A. Koivusalo // Hepatology. — 2013. — Vol. 58, № 4 Suppl. 1: Abstracts of the 64th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases: the Liver Meeting 2013, November 1–2, 2013, Wa–shington, D.C., US. — P. 844A.
15. Ursodeoxycholic acid therapy in gallbladder disease, a story not yet completed / M.P. Guarino, S. Cocca, A. Altomare [et al.] // World J. Gastroenterol. — 2013. — Vol. 19, № 31. — P. 5029-5034. — doi: 10.3748/wjg.v19.i31.5029.
16. Роль системного запалення в патогенезі та прогресуванні неалкогольної жирової хвороби печінки в дітей / Н.Ю. Завгородня, О.Ю. Лук’яненко, С.О. Бабій [та ін.] // Здоровье ребенка. — 2017. — Т. 12, № 2.1. — С. 232-238. — doi: 10.22141/2224-0551.12.2.12017.100986.
17. Apolipoprotein ε4 polymorphism does not modify the association between body mass index and high-density lipoprotein cholesterol: a cross-sectional cohort study / C.R. Rahilly-Tierney, D.K. Arnett, K.E. North [et al.] // Lipids Health Dis. — 2011. — Vol. 10. — P. 167. — doi: 10.1186/1476-511X-10-167.
18. Cheng K. Ursodeoxycholic acid for cystic fibrosis-related liver disease / K. Cheng, D. Ashby, R.L. Smyth // Cochrane Database Syst. Rev. — 2017. — Vol. 9. — CD000222. — doi: 10.1002/14651858.CD000222.pub4.
19. Symptomatic management of a child with cyclic vomiting syndrome / S. Mettu, D. Animireddy, P.K. Kanumuri, R. Muppa // BMJ Case Rep. — 2016. — Vol. 2016. — doi: 10.1136/bcr-2016-216499.
20. Ness-Jensen E. Lifestyle intervention in gastroesophageal reflux disease [text] / Ness-Jensen E., Hveem K., El-Serag H. et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2016. — № 14. — Р. 175-182.
/37-1.jpg)
/38-1.jpg)
/39-1.jpg)