Журнал «Почки» Том 7, №1, 2018
Вернуться к номеру
Эндотелиальная дисфункция в патогенезе диабетической болезни почек
Авторы: Гоженко А.И.(1), Кузнецова А.С.(1, 2), Кузнецова Е.С.(1, 2), Кузнецов С.Г.(2), Быць Т.Н.(1)
1 — ГП «Украинский научно-исследовательский институт медицины транспорта МЗ Украины», г. Одесса, Украина
2 — Одесский областной клинический медицинский центр, г. Одесса, Украина
Рубрики: Нефрология
Разделы: Клинические исследования
Версия для печати
Резюме
У статті надана комплексна характеристика ролі гіперглікемії в патогенезі судинних ускладнень цукрового діабету. Проаналізовано сучасні дані щодо механізмів розвитку і прогресування діабетичної хвороби нирок. Охарактеризовано особливості будови і пошкодження ендотелію і базальної мембрани в капілярах клубочків нирок і оцінена роль ендотеліальної дисфункції в патогенезі діабетичної хвороби нирок. Пошук літератури проводився по базах даних Scopus, PubMed, MedLine і CyberLeninka.
В статье представлена комплексная характеристика роли гипергликемии в патогенезе сосудистых осложнений сахарного диабета. Проанализированы современные данные о механизмах развития и прогрессирования диабетической болезни почек. Охарактеризованы особенности строения и повреждения эндотелия и базальной мембраны в капиллярах клубочков почек и оценена роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе диабетической болезни почек. Поиск литературы проводился по базам данных Scopus, PubMed, MedLine и CyberLeninka.
The article deals with the integrated characteristics of hyperglycemia role in the pathogenesis of vascular complications of diabetes mellitus. The article analyzes the modern data on the mechanisms of development and progression of diabetic kidney disease. The paper considers the specificity of the structure and damage of the endothelium and the basal membrane in the capillaries of the kidney glomeruli and the role of endothelial dysfunction in the pathogenesis of diabetic kidney disease is evaluated. Literature was searched for the databases Scopus, PubMed, MedLine and CyberLeninka.
Ключевые слова
ендотеліальна дисфункція; цукровий діабет; діабетична хвороба нирок; гіперглікемія; хронічна хвороба нирок
эндотелиальная дисфункция; сахарный диабет; диабетическая болезнь почек; гипергликемия; хроническая болезнь почек
endothelial dysfunction; diabetes mellitus; diabetic kidney disease; hyperglycemia; chronic kidney disease
В настоящее время проблема сахарного диабета (СД) для человечества становится все более актуальной в связи с тем, что около 5 % населения Земли уже страдает этим заболеванием, и число больных, несмотря на активные усилия современной медицины, ежегодно увеличивается на 5–7 % [1].
К важнейшим осложнениям СД относится диабетическая болезнь почек (ДБП), которая является одной из основных причин развития хронической болезни почек (ХБП) с исходом в хроническую почечную недостаточность (ХПН). Следует отметить, что в патогенезе всех сосудистых осложнений СД, включая ДБП, участвуют в основном одни и те же механизмы. Одним из основных является повреждение эндотелия с развитием эндотелиальной дисфункции (ЭД) [2, 3].
Эндотелий сосудов — основной орган-мишень, страдающий при СД. Из-за того, что эндотелиоциты являются инсулиннезависимыми клетками, глюкоза свободно проникает внутрь их, что в условиях гипергликемии вследствие ряда патологических метаболических сдвигов вызывает нарушение их функции [3, 4].
Эндотелиальные клетки (ЭК) синтезируют вазоактивные вещества, изменяющие диаметр и проницаемость сосудов, участвуют в синтезе и ингибировании факторов фибринолиза и агрегации тромбоцитов, синтезируют цитокины, обеспечивают трофическую и защитную функцию по отношению к другим слоям сосудистой стенки, участвуют в формировании внеклеточного матрикса, регулируют транспорт растворенных веществ в клетки сосудистой стенки. Эндотелию принадлежит важная роль в развитии ремоделирования сосудов за счет синтеза и ингибирования факторов пролиферации и участия в местном воспалении путем выработки про- и противовоспалительных факторов [5, 6].
В основе патогенеза сосудистых осложнений СД выделяют широкий спектр обменных нарушений, обусловленных гипергликемией. В условиях гипергликемии стимулируется полиоловый путь окисления глюкозы, и при помощи альдозоредуктазы глюкоза превращается в сорбитол, истощая коэнзим NADPH. NADPH участвует в восстановлении антиоксидантных структур, таких как глутатион и токоферол, а также является неотъемлемым компонентом NO-синтазы (NOS). NOS вырабатывается в ЭК и необходима для образования оксида азота (NO), основного вазодилататора сосудистой стенки. Таким образом, когда снижается концентрация NADPH, ослабляется антиоксидантная защита, усиливается количество свободных радикалов и уменьшается синтез NO. В условиях гипергликемии ослабляется диффузия NO к нижележащим гладкомышечным клеткам (ГМК), снижается доступность L-аргинина — предшественника NO, усиливается деструкция NO свободными радикалами кислорода и повышается инактивация сосудорасширяющих веществ [5, 7].
Сорбитол, накапливаясь в клетках, ведет к дисбалансу в клеточном гомеостазе. Повышение преобразования сорбитола во фруктозу под влиянием сорбитолдегидрогеназы увеличивает синтез диацилглицерола. Диацилглицерол является клеточным регулятором, активирующим протеинкиназу C (PKC), преимущественно изоформу β, локализированную в сердце и аорте. Доказано отрицательное воздействие РКС на ЭК за счет активации ферментов, образующих супероксид (NADPH-оксидаза), расщепления эндотелиальной NOS (eNOS) и ингибирования фосфатидилинозитол-3-киназы, снижающего eNOS [8].
Наряду со снижением сосудорасширяющих веществ наблюдается достоверное увеличение уровня сосудосуживающих веществ и прокоагулянтов, которые нарушают микроциркуляцию и ведут к ишемии окружающих тканей и прогрессированию повреждения [5, 9].
РКС блокирует активность и экспрессию растворимой гуанилатциклазы, фермента, посредством которого NO реализует свои эффекты. Под влиянием РКС повышается уровень эндотелина-1 (ЭТ-1), и, кроме этого, вырабатываются сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-β) [10].
При СД под действием гипергликемии происходит гликозилирование белков — это неферментативная реакция глюкозы с аминогруппами белковых молекул с образованием интермедиатов, которые, участвуя в серии медленных химических реакций, образуют необратимые соединения, известные как конечные продукты гликозилирования (КПГ). Существует прямая зависимость между количеством КПГ и уровнем гликемии, и невысокий уровень гипергликемии увеличивает их образование [11].
Установлена роль КПГ в патогенезе диабетических ангиопатий. Иммунохимические КПГ откладываются в узловых и диффузных повреждениях почечных клубочков, в ЭК, в отложениях гиалина в стенках сосудов и атеросклеротических бляшках [11, 12]. В почечных клубочках под воздействием КПГ поры базальной мембраны (БМ) увеличиваются, усиливая клубочковую проницаемость, характерную для СД.
Вследствие неферментного гликозилирования образуются гликозилированные формы почти всех белков — гемоглобина, альбумина, липопротеидов, коллагена, белков хрусталика глаза с нарушением их функции и утилизации. Гликозилированный гемоглобин (HbA1c) обладает повышенным сродством к кислороду и в условиях гипергликемии, когда повышается уровень HbA1c в крови, ткани подвергаются гипоксии [11].
Гликозилирование альбумина нарушает транспорт билирубина, жирных кислот и лекарственных веществ, а также накапливается в БМ почечных клубочков и капиллярах других органов и тканей. Гликозилирование белков хрусталика нарушает светопропускание, в результате гликозилирования миелина происходит развитие диабетической полинейропатии вследствие замедления передачи импульсов по нервным волокнам. При гликозилировании липопротеидов соответствующие рецепторы перестают их распознавать, в результате чего удлиняется время циркуляции гликозилированных липопротеидов в сосудистом русле и, как следствие, прогрессирует атеросклероз. Изменяются свойства гликозилированного коллагена, который становится менее растворимым и более устойчивым к действию коллагеназы, и, связываясь с альбумином и иммуноглобулином G, вызывает повышенное образование иммунных комплексов. Присоединение альбумина увеличивает толщину БМ, а иммуноглобулин образует мембраноповреждающий комплекс [13]. За счет связывания с рецепторами на ЭК и макрофагах гликозилированные белки усиливают выработку цитокинов и факторов свертывания, что приводит к чрезмерному тромбообразованию, вазоспазму и ухудшению перфузии тканей. Повышается включение глюкозы в гексозаминовый путь в условиях гипергликемии, что усиливает транскрипцию генов воспалительных цитокинов, играющих определенную роль в патогенезе сосудистого воспаления и проатерогенеза тканей [14].
Развитие окислительного стресса при СД сопровождается увеличением продукции активных форм кислорода и азота и приводит к окислительной модификации липидов, белков, ДНК, активации провоспалительных молекул и, в конечном итоге, задерживает репликацию эндотелиоцитов и ускоряет апоптоз. Активация процессов пероксидации липидов, образование модифицированных липопротеинов, усиление накопления их в пенистых клетках — важные компоненты ЭД при СД [3, 16, 17].
При повреждении и выбрасывании в кровоток биологически активных веществ эндотелий сосудов уже сам выступает в роли продуцента патогенных факторов, способствующих развитию и прогрессированию диабетических микроангиопатий [17].
В то же время патогенез ангиопатий при СД детерминирован рядом различных генов. Изучено более 35 генов и более 100 их полиморфизмов, участвующих в патогенезе ЭД на фоне СД и включающих гены, ответственные за синтез компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), генов VEGF, TGF-β, ингибитора активатора плазминогена и др. [18].
VEGF играет ключевую роль в патогенезе микроангиопатий, регулируя пролиферацию ЭК сосудов в различных тканях, включая гломерулярные капилляры. Повышают экспрессию VEGF гипергликемия, увеличение внутриклубочкового давления, цитокины: EGF, TGF-β, тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, ангиотензин II (АТ II), ИЛ-1, ИЛ-6 и др., недостаток NO, простагландины, механический стресс, КПГ, PКС, супероксиддисмутаза, ЭТ-1, тромбоксан, хемокины [19–21]. Воздействие VEGF на сосудистый гомеостаз зависит от его локальной концентрации. Недостаток приводит к ЭД за счет уменьшения синтеза NO и простациклина. Очень высокий уровень VEGF стимулирует патологический ангиогенез — образование гломерулоидных телец или отек тканей [22].
Полиморфизм в промоторе eNOS приводит к уменьшению транскрипции этого гена и, как следствие, к образованию недостаточного количества молекул eNOS, которых не хватает для синтеза дополнительного количества NO в условиях оксидативного стресса [23, 24]. Следовательно, дефект генов, кодирующих продукцию и интенсивность деградации эндотелий-релаксирующих факторов, может способствовать формированию дисфункции эндотелия [25, 26].
В зависимости от локализации на эндотелий воздействуют различные условия гемодинамики и метаболизма. Вариации в морфологии ЭК определяются не только в разных органах и тканях, но и могут наблюдаться на протяжении одного и того же сосуда. Воздействуя на первичную сеть протокапилляров, характерные для каждого органа формогенные факторы эндотелиального микроокружения и локального кровотока способствуют образованию дифференцированных форм эндотелия: соматического, фенестрированного, синусоидного, решетчатого типов, высокого эндотелия посткапиллярных венул. Эндотелиоциты полиморфны, имеют различия в ориентации относительно оси сосуда, форме, размерах, свойствах ядра и цитоплазмы и т.д. [27].
Все сосудистые зоны страдают от гипергликемии, и если образуется ЭД, то должна проявляться дисфункцией всех сосудов. Вместе с тем степень повреждения эндотелия различается в разных отделах сосудов и часто носит индивидуальный характер. Об этом говорят различия в клинических проявлениях СД.
Почки сильнее прочих органов и тканей зависят от функционального состояния эндотелия сосудов, так как, кроме гипергликемии, к повреждающему фактору в клубочках почек присоединяется механическое повреждение давлением. Гидростатическое давление крови в приносящей части капилляров клубочка 60–70 мм рт.ст., выше, чем в капиллярах других тканей, примерно на 30 мм рт.ст., и за счет сосудистого сопротивления снижается на 2–5 мм рт.ст. в выносящей части капилляров [27].
Процесс гемофильтрации проходит через 3 барьера: эндотелий капилляров клубочка, собственно базальную мембрану и щелевую диафрагму подоцитов. Предполагается, что при СД раньше всего повреждается эндотелий, который является первым слоем на пути ультрафильтрации в капиллярах клубочков [28]. Эндотелий капилляров клубочка фенестрированного типа. Он характеризуется тонкими и пористыми сегментами эндотелиальной цитоплазмы (полями фенестрации), пропускающими основной поток фильтрующейся жидкости, но поля фенестрации не пропускают форменные элементы крови и крупные молекулы. На долю фенестр приходится от 6 до 10 % общей площади эндотелиоцитов. Различают 2 типа фенестр: диафрагмальные и открытые фенестры (или поры). Преимущественно фенестры перекрыты диафрагмой, имеют много отрицательно заряженных микроучастков, в основном представленных гепарансульфатом [29].
Общая поверхность капилляров клубочка cоставляет примерно 1,5 м2. Роль эндотелия в регуляции сосудистого тонуса и почечной гемодинамики опосредована взаимодействием продуцируемых им мощных вазоактивных факторов.
Подвергаясь длительному воздействию гипергликемии, ЭК начинает продуцировать факторы, ускоряющие процессы атерогенеза: повышение секреции ЭТ-1, активация экспрессии молекул адгезии, усиление агрегации тромбоцитов, окислительного стресса, пролиферация ГМК. ЭТ-1 осуществляет сильную и продолжительную вазоконстрикцию, приводя к повышению периферического сосудистого сопротивления, снижению почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации. Кроме того, ЭТ-1 является фактором регуляции сократимости и пролиферации мезангиоцитов, стимулирует экскрецию Na с мочой, усиливает пролиферацию клеток почечных канальцев [30].
Наравне с эндотелием в патологический процесс вовлекается БМ. БМ капилляров клубочка (БМК) осуществляет фиксацию ЭК, формирует внешнюю опору для их цитоскелета, а также играет важную роль в транспорте веществ через капиллярную стенку. БМК является основной частью фильтра, препятствующего проникновению из плазмы крови крупномолекулярных соединений. БМК имеет трехслойную структуру толщиной 250–400 нм, состоит из коллагеноподобных филаментов, гликопротеинов и липопротеидов. Толщина пор БМК не более 3 нм, что позволяет осуществлять размероселективную проницаемость для белковых молекул. В норме поверхность БМК обладает отрицательным зарядом, который создается гликозаминогликанами, в частности, гепарансульфатом, который входит в состав наружного и внутреннего слоев БМК. В БМК функционирует электростатический фильтр, отвечающий за прохождение молекулы в зависимости не только от ее размера и конфигурации, но и от ее электрического заряда. За счет работы электростатического фильтра невозможно прохождение через фильтрационный барьер альбуминов, чья молекулярная масса позволяет пройти сквозь поры БМК. При сохраненной зарядоселективности БМК альбуминурия не превышает 30 мг/сут. При потере отрицательного заряда БМК повышается альбуминурия [29].
При СД одним из факторов, приводящих к потере отрицательного заряда БМК, является гликозилирование белков БМК. В результате гликозилирования белков БМК происходит утолщение ее стенки, деформация и нарушение функции: снижается эластичность сосудистой стенки, повышается проницаемость и нарушается транскапиллярный транспорт [31].
При СД нарушается обмен гликопротеидов, протеогликанов и сиаловых кислот, входящих в состав БМ и образующих активный поверхностный слой клеток эндотелия, что также приводит к потере отрицательного заряда БМК и, как следствие, к усилению альбуминурии [32].
Вслед за изменениями в эндотелии и БМК при развитии ДБП изменения затрагивают и подоциты — крупные эпителиальные клетки, образующие внутренний листок капсулы клубочка. От тела подоцита отходят большие отростки, делящиеся на малые отростки (цитоподии), которые располагаются почти перпендикулярно к большим отросткам. Система пор фильтрации представлена щелевой диафрагмой диаметром 5–12 нм, образованной цитоподиями и располагающимися между ними фибриллярными соединениями. В нормальных условиях подоциты синтезируют белки БМК, коллаген 4-го типа, ламинин, протеогликаны. В результате изменения клеточной адгезии или механического воздействия подоциты повреждаются и частично отделяются от БМК [27].
Мезангиоциты, расположенные между капиллярными петлями клубочка, способны продуцировать компоненты внутриклеточного матрикса: коллагены 1-го, 3-го, 4-го типов, ламинин, фибронектин, протеогликаны — и утилизировать их. Пролиферация мезангиальных клеток — важное звено развития ХБП. В склерозированных почечных клубочках возрастает продукция данными клетками атипичных интерстициальных коллагенов 1-го и 3-го типов. При этом контакт мезангия с коллагеном 1-го типа вызывает продукцию ими увеличенного количества TGF-β, который, в свою очередь, стимулирует синтез клетками белков внутриклеточного матрикса, что способствует еще большему развитию фиброза. Кроме того, вследствие усиленного апоптоза подоцитов, обусловленного влиянием TGF-β, формируются синехии между БМК и капсулой Боумена [27].
На основе особенностей строения и локализации клубочков выделяют несколько типов нефронов. Около 85 % всех нефронов составляют корковые: суперфициальные и интракортикальные, 15 % представлены юкстамедуллярными нефронами.
Помимо капилляров корковых нефронов, при СД в патогенез вовлекаются и юкстагломерулярные, формирующие юкстагломерулярный аппарат почки (ЮГА). ЮГА участвует в регуляции функционирования каждого нефрона, поддерживает уровень клубочковой фильтрации и поток почечной крови, в результате регулирует гемодинамику и вод–но-солевой обмен всего организма. Также ЮГА синтезирует ренин — один из главных компонентов РААС [27].
В условиях, когда понижается артериальное давление и кровоснабжение почек, а также в ответ на симпатическую стимуляцию ЮГА усиливает синтез из проренина ренина. Ренин инициирует превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (АТ I), и под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) АТ I превращается в активный АТ II, который реализует свои эффекты, связываясь с ангиотензиновыми рецепторами двух типов: АТ1 и АТ2. В основном АТ II соединяется с АТ1-рецепторами, что приводит к спазму сосудов, пролиферации и провоспалительному эффекту, в общем — к формированию склеротических процессов. Собственно посредством АТ1-рецепторов ГМК АТ II стимулирует секрецию альдостерона надпочечниковыми железами. При стимуляции АТ2-рецепторов осуществляются обратные эффекты, между тем экспрессия АТ2 у взрослых менее выражена, чем экспрессия АТ1-рецепторов [33].
Вместе с тем различные структуры РААС местно вырабатываются в почках, сердце, мозге, сосудистой стенке, жировой ткани и поджелудочной железе. Исходя из этого, РААС участвует в поражении органов-мишеней даже при сохраненной или сниженной активности ренина плазмы (АРП) [34–36]. Тканевая РААС составляет до 90 %, где ЭК находятся на первом месте [37].
Большая часть АТ II вырабатывается в собирательных трубочках нефрона. В норме локально-почечный АТ II отвечает за внутриклубочковую гемодинамику, фильтрацию и деятельность почечных канальцев. При высокой концентрации циркулирующего АТ II стимулируется выработка ренина в собирательных трубочках почек, что приводит к выделению местного АТ II в интерстиций и почечные перитубулярные капилляры [38]. При СД повышается активность локально-почечного АТ II и ренина в 3,5 раза, а АРП снижается. Гипоренинемия при СД объясняется высокой активностью АТ II, который по механизму обратной связи блокирует синтез ренина. В 1999 году D.A. Price описал это явление как «парадокс сахарного диабета» [36].
При соединении АТ II с АТ1-рецепторами выносящих артериол происходит вазоконстрикция данных сосудов, развивается внутриклубочковая гипертензия, и при длительном воздействии на клубочки почки происходит их склерозирование. Соединяясь с АТ1-рецепторами, АТ II в интерстиции и канальцах нефронов стимулирует образование провоспалительных медиаторов, цитокинов, хемокинов, факторов роста, в комплексе вызывая развитие гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и, как следствие, ХБП [38, 39].
Гиперактивация РААС — важный патогенетический механизм развития ЭД при СД [40]. Основная часть АПФ располагается на эндотелии сосудов [41]. При гиперактивации РААС АПФ ускоряет деградацию брадикинина. Без должной стимуляции брадикининовых β2-рецепторов ЭК снижается синтез эндотелиального NO и повышается тонус ГМК сосудов [42]. Описанные механизмы свидетельствуют об активном участии РААС в патогенезе ДБП [43–45].
Помимо капилляров клубочка, при СД в меньшей степени, но также повреждаются капилляры перитубулярной сети, локализованные вблизи канальцев почек, в которые реабсорбируются вещества из просвета канальцев. Прогрессирование ХБП характеризует возрастание потери гломерулярных и перитубулярных капилляров. Потеря гломерулярных капилляров ассоциирована с усилением апоптоза ЭК и коррелирует с развитием гломерулосклероза [27].
Также гипергликемия приводит к увеличению синтеза фибронектина в экстрацеллюлярном матриксе, играющем важную роль в прогрессировании почечного склероза [30].
Определенное место в склерозировании клубочков отведено мононуклеарным лейкоцитам (нейтрофилам и моноцитам), лимфоцитам и тромбоцитам, которые являются компонентами инфильтрата. Мононуклеарные лейкоциты в зависимости от локализации в почечных клубочках синтезируют широкий спектр цитокинов, регулирующих выработку внеклеточного матрикса. ИЛ-1 влияет на синтез мезангиоцитами тромбоцитарного фактора роста, основного фактора роста фибробластов, ИЛ-6 [27].
Кроме фибробластов при почечном фиброзе обнаруживается большое количество миофибробластов, которые обладают качествами, присущими как фибробластам, так и ГМК, экспрессирующим гладкомышечный актин альфа и обладающим способностью к сокращению. Во время повреждения ЭК почечных канальцев могут трансформироваться в миофибробласты путем эпителиально-мезенхимальной трансдифференцировки [27]. Прогрессирование ДБП характеризуется нарастанием выделения белка с мочой, снижением скорости клубочковой фильтрации и нарастанием в крови азотсодержащих соединений. По морфологическим признакам, ДБП характеризуется гипертрофией, увеличением количества межклеточного вещества, истончением БМ клубочков, что приводит к развитию гломерулосклероза с образованием телец Киммельстила — Уилсона и тубулоинтерстициальному фиброзу, как следствие, почечный клубочек перестает функционировать [18, 46].
При изучении различных патологических процессов в эндотелии обоснованным является определение плазменного содержания десквамированных циркулирующих эндотелиальных клеток (ЦЭК) — общепризнанного морфологического маркера повреждения эндотелия [5]. У здоровых лиц уровень ЦЭК в плазме крови составляет до 500 клеток в 1 л [4].
Наши исследования эндотелиальной дисфункции у пациентов с СД и ДБП служат ярким примером роли эндотелиальной дисфункции в развитии ХБП (табл. 1).
/22-1.jpg)
Таким образом, ДБП, по-видимому, у пациентов с СД является следствием негативного воздействия метаболических и гемодинамических факторов на эндотелий и БМ с вторичными структурными изменениями в канальцах и интерстиции, приводящими к прогрессированию ДБП и формированию ХБП.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
Рецензенты: д.м.н., проф. Л.К. Соколова, к.м.н., ст.н.с. И.Л. Попович.
Список литературы
1. Global report on diabetes, 2016, WHO.
2. Kuznetsova E.S., Kuznetsova A.S., Shukhtin V.V., Gozhenko A.I. Рarticular qualities of the renal osmoregulatory function in patients with type 2 diabetes // Ukrainian Journal of Nephrology and Dialysis. — 2015. — 4(49). — Р. 21-26. — Available from: http://nbuv.gov.ua/UJRN/Uzhn_2015_4_5. Accessed: September 28, 2015.
3. Dedov I.I., Shestakova M.V. Diabeticheskaya nefropatiya. — M.: Universum Pablishing, 2000. — 239 p.
4. Gozhenko A.I., Kuznetsova H.S., Kuznetsova K.S., Kuznetsova O.M., Byts T.M., Zukow W. Morpho-functional basis of endothelial dysfunction in diabetes mellitus // Journal of Education, Health and Sport. — 2017. — 7(6). — Р. 516-24. — DOI: http://dx.doi.org/10.5281/zenodo.822050.
5. Gozhenko A.I., Kuznetsova H.S., Kuznetsova K.S., Byts T.M., Susla A.B. Endothelial dysfunction in the pathogenesis of diabetes complications. The message I. Endothelial dysfunction: etiology, pathogenesis and diagnostic methods // Endocrinology. — 2017. — 22(2). — Р. 171-181. Available from: http://endokrynologia.kiev.ua/images/2017_2/12.pdf. Accessed: April 10, 2017.
6. Bulaeva N.I., Golukhova E.Z. Endothelial dysfunction and oxidant stress: the role in cardiovascular pathology // Kreativnaya kardiologiya. — 2013. — 1. — Р. 14-22. — Available from: https://cardiology-journal.com/catalog/web/viewer.php. Acces–sed: July 09, 2013.
7. Luscher T.F., Barton M. Biology of the endothelium // Clin. Cardiol. — 1997. — 11(2). — Р. 3-10. — PMID: 9422846.
8. Tesfamariam B., Brown M.L., Cohen R.A. Elevated glucose impairs endothelium-dependent relaxation by activating protein kinase C // J. Clin. Invest. — 1991. — 87. — Р. 1643-8. — DOI: 10.1172/JCI115179.
9. Singh T.P., Groehn H., Kazmers A. Vascular function and carotid intimal-medial thickness in children with insulin-dependent diabetes mellitus // J. Am. Coll. Cardiol. — 2003. — 41(4). — Р. 661-665. — DOI: https://doi.org/10.1016/S0735-1097(02)02894-2.
10. Williams B. Factors regulating the expression of vascular permeability/vascular endothelial growth factor by human vascular tissues // Diabetologia. — 1997. — 40(2). — Р. 118-120. — DOI: https://doi.org/10.1007/s001250051423.
11. Boychuk T.M., Tolstanov D.C., Grytsiuk M.I., Gozhenko A.I. Glycated proteins in diabetes:the phenomenon of formation and pathogenetic effects (review) // Actual problems of transport medicine. — 2013. — 3. — Р. 52-59. — Available from: http://nbuv.gov.ua/UJRN/aptm_2013_3_8. Accessed: September 25, 2013.
12. Lee C.L., Li T.C., Lin S.Y. Dynamic and Dual Effects of Glycated Hemoglobin on Estimated Glomerular Filtration Rate in Type 2 Diabetic Outpatients // Am. J. Nephrol. — 2013. — 38(1). — Р. 19-26. — DOI: 10.1159/000351803.
13. Shadman Z., Khoshniat M., Poorsoltan N. Association of high carbohydrate versus high fat diet with glycated hemoglobin in high calorie consuming type 2 diabetics // J. Diabetes Metab. Disord. — 2013. — 12(1). — 27. — DOI: https://doi.org/10.1186/2251-6581-12-27.
14. Kasatkina S.G., Kasatkin S.N. The meaning of endothelium dysfunction in patients with diabetes mellitus of the second type // Fundamental research. — 2011. — 7. — Р. 248-252. — Available from: https://www.fundamental-research.ru/ru/article/view?Id=26768.
15. Lupinskaya Z.A., Zarif'yan A.G., Gurovich T.Ts., Shleyfer S.G. Endothelium. Function and dysfunction. — Bishkek: KRSU, 2008. — 373 p.
16. Chrissobolis S., Miller A.A., Drummond G.R. et al. Oxidative stress and endothelial dysfunction in cerebrovascular di–sease // Front. Biosci. — 2011. — 16(1). — Р. 1733-1745. — DOI: 10.2741/3816.
17. Gozhenko A.I., Kotyuzhinskaya S.G., Kovalevskaya L.A. Predecessors of Atherosclerosis: New Advances // Likars'ka sprava. — 2014. — № 11. — Р. 18-25. — DOI: 10.14739/2310-1210. 2017.4.105305.
18. Hohenstein B., Hausknecht B., Boehmer K., Riess R., Brekken R.A., Hugo C.P.M. Local VEGF activity but not VEGF expression is tightly regulated during diabetic nephropathy in man // Kidney International. — 2006. — 69. — Р. 1654-1661. — DOI: https://doi.org/10.1038/sj.ki.5000294.
19. Awata T., Inoue K., Kurihara S. et al. A common polymorphism in the 5’-untranslated region of the VEGF gene is associated with diabetic retinopathy in type 2 diabetes // Diabetes. — 2002. — 51. — Р. 1635-1639. — DOI: https://doi.org/10.2337/diabetes.51.5.1635.
20. Aiello L.P., Wong J.-S. Role of vascular endothelial growth factor in diabetic vascular complications // Kidney Int. — 2000. — 58(77). — Р. 113-119. — DOI: https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.2000.07718.x.
21. Vaisman N., Gospodarowicz D., Neufeld G. Characteri–zation of the receptors for vascular endothelial growth factor // J. Biol. Chem. — 1990. — 265. — Р. 19461-6. — Available from: http://www.jbc.org/content/265/32/19461. Accessed: July 6, 1990.
22. Shyshko O.N., Mokhort T.V., Konstantinova E.E., Tsapaeva N.L., Mosse K.A. The role of vascular endothelial growth factor in pathogenesis of diabetic nephropathy // Medical Journal. — 2003. — 1(43). — Р. 132-135.
23. Malygina N.A., Kostomarova I.V., Melentyev I.A., Melentyev A.S., Vershinin A.A., Serova L.D. Molecular and genetic markers for coronary heart disease prognosis in elderly patients // Russian Cardiology Journal. — 2009. — 4. — Р. 68-72. — DOI: http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2009-4-68-72.
24. Liu D., Jiang Z., Dai L., Zhang X., Yan C., Han Y. Association between the − 786T>C 1polymorphism in the promoter region of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and risk of coronary artery disease: A systematic review and meta-analysis // Gene. — 2014. — 545(1). — Р. 175-183. — DOI: https://doi.org/10.1016/j.gene.2013.09.099.
25. Bebyakova N.A., Khromova A.V., Feliksova O.M. T-786c polymorphism in endothelial nitric oxide synthase gene is assotiated with peripheral vasoconstriction // Fundamental research. — 2013. — 12(2). — Р. 176-179.
26. Niu W., Qi Y. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with hypertension // Plos One. — 2011. — 6(9). — Е24266. — DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0024266.
27. Mukhina O.N. Nephrology: the national leadership. Series “National guidelines”. — M.: GEOTAR-Media, 2009. — 720 p.
28. Dedov I.I., Shestakov M.V. Diabetes mellitus. — M.: Universum Publishing, 2003. — Р. 209-222.
29. Danilov R.K. Guide to histology. 2nd ed. Р85 revised. and additional. — SPb.: SpecLit, 2011. — Р. 242-250.
30. Semidotskaya Zh.D., Pererva L.A. The indices of endothelin-1 and fibronectin in patients with diabetic nephropathy // Ukr. ter. journal. — 2004. — 1. — Р. 66-68.
31. Blann A.D., Lip G.Y. Endothelial integrity, soluble adhesion molecules and platelet markers in type 1 diabetes mellitus // Diabet. Med. — 1998. — 15(8). — Р. 634-642. — DOI: 10.1002/(SICI)1096-9136(199808)15:8<634::AID-DIA636>3.0.CO;2-8.
32. Lerman A., Hildebrand F.L., Aarhus L.L., Burnett J.C. Endotelin has biological actions at pathophysiological concentrations // Circulation. — 1999. — 83. — Р. 1808-14. — DOI: https://doi.org/10.1161/01.CIR.83.5.1808.
33. Dihn D.T., Frauman A.G., Jonston C.I., Fabiani M.E. Angiotensin receptors:distribution, signaling and function // Clinical. Sci. — 2001. — 100. — Р. 481-492. — DOI: 10.1042/cs1000481.
34. Campbell D.J. The site of angiotensin production // J. Hypertens. — 1985. — 3. — Р. 199-207. — PMID: 3894514.
35. Rosenberg M.E., Smith L.J., Correa-Rotter R., Hostetter T.H. The paradox of the renin-angiotensin system in chronic renal disease // Kidney Int. — 1994. — 45. — Р. 403-410. — DOI: https://doi.org/10.1038/ki.1994.52.
36. Price D.A., Porter L.E., Gordon M. The Paradox of the Low-Renin State in Diabetic Nephropathy // J. Am. Soc. Nephrol. — 1999. — 10. — Р. 2382-91.
37. Dzau V.J. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure // Arch. Intern. Med. — 1993. — Vol. 153. — P. 937-942.
38. Shestakova M.V. The role of the tissue renin-angiotensin-aldosterone system in the development of metabolic syndrome, diabetes mellitus and its vascular complications // Diabetes mellitus. — 2010. — 3. — Р. 14-19. — DOI: http://dx.doi.org/10.14341/2072-0351-5481.
39. Kang J.J., Toma I., Sipos A. et al. The collecting duct is the major source of prorenin in diabetes // Hypertension. — 2008. — 51. — Р. 1597-1604. — DOI: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.107.107268.
40. Cidorenko B.A., Preobrazhenskiy D.V. The place of modern inhibitors of angiotensin-converting enzyme in the treatment of cardiovascular diseases // Cardiology. — 2000. — 10. — 93 p.
41. Hickley K.A., Rubanyi D.M., Paul R.J., Highsmith R.F. Characterization of coronary vasoconstrictor produced by cultured endothelial cells // Am. J. Physiol. — 1985. — 248. — Р. 550-556. — PMID: 3993773.
42. Belenkov YU.N., Mareyev V.YU., Ageyev F.T. Endothelial dysfunction in heart failure: the possibility of therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors // Cardiology. — 2001. — 41(5). — Р. 100-104.
43. Shishkin A.N., Lyndina M.L. Endothelial dysfunction and hypertension // Arterial hypertension. — 2008. — 14(4). — Р. 315-319. — Available from: https://cyberleninka.ru/article/v/endotelialnaya-disfunktsiya-i-arterialnaya-gipertenziya. Acces–sed: November 28, 2008.
44. Dzau V., Bernstein K., Celermaier D. et al. The relevance of tissue ACE: manifestations in mechanistic and end point data // Am. J. Cardiol. — 2001. — 88(1). — Р. 1-20. — DOI: https://doi.org/10.1016/S0002-9149(01)01878-1.
45. Paul M., Poyan Mehr A., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotensin systems // Physiol. Rev. — 2006. — 86(3). — Р. 747-803. — DOI: 10.1152/physrev.00036.2005.
46. Kravchuk A.V., Nykytenko O.P., Sirman V.M., Kuznetsova K.S., Romaniv L.V., Gozhenko A.I. Pathophysiological and methodological aspects of determining renal functional reserve in clinical nephrology // Kidneys. — 2016. — 1(15). — Р. 22-27 (in Ukranian). — DOI: https://doi.org/10.22141/2307-1257.0.1.15.2016.71478.