Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



UkraineNeuroGlobal


UkraineNeuroGlobal

Международный неврологический журнал 5 (83) 2016

Вернуться к номеру

Стратегия мембранопротекции при ишемическом инсульте: задачи и возможности

Авторы: Бурчинский С.Г. - ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина

Рубрики: Неврология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати


Резюме

Статтю присвячено питанням мембранопротекції в комплексній терапії ішемічного інсульту. Відзначено, що на фоні значної кількості препаратів антиоксидантів, антигіпоксантів, активаторів нейротрофічних процесів на даний час відомий лише один препарат зі спрямованою, комплексною, мультимодальною мембранопротекторною дією — ​цитиколін. Завдяки цим властивостям він увійшов до числа найбільш ефективних представників даної групи і має серйозну світову доказову базу. Дана детальна характеристика препарату цитиколіну Нейродару виробництва української фармацевтичної компанії «Амакса».

Статья посвящена вопросам мембранопротекции в комплексной терапии ишемического инсульта. Отмечено, что на фоне значительного количества препаратов антиоксидантов, антигипоксантов, активаторов нейротрофических процессов в настоящее время известен лишь один препарат с направленным, комплексным, мультимодальным мембранопротекторным действием — ​цитиколин. Благодаря этим свойствам он вошел в число наиболее эффективных представителей данной группы и имеет серьезную мировую доказательную базу. Дана подробная характеристика препарата цитиколина Нейродара производства украинской фармацевтической компании «Амакса».

The article deals with the questions of membrane protection in the comprehensive treatment of ischemic stroke. It was noted that against the background of a significant amount of antioxidants, antihypoxants, activators of neurotrophic processes, currently there is known only one preparation with the directed, integrated, multimodal membrane protective action — ​citicoline. Thanks to these properties, it became one of the most effective members of this group and has a strong global evidence base. There is presented a detailed description of citicoline preparation Neurodar manufactured by Ukrainian pharmaceutical company Amaxa.


Ключевые слова

ішемічний інсульт, мембранопротекція, ней­ропротекція, цитиколін.

ишемический инсульт, мембранопротекция, нейропротекция, цитиколин.

ischemic stroke, membrane protection, neuroprotection, citicoline.

Статья опубликована на с. 137-142

 

Сосудистая патология головного мозга не только является сегодня важнейшей проблемой неврологии и клинической медицины в целом, но и тесно связана с социальной сферой всего современного общества. Представляя одну из ведущих форм «болезней цивилизации» (наряду с психосоматикой и неврозами), цереброваскулярная патология занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости и смертности населения развитых стран. В Украине регистрируется около 100–120 тыс. инсультов ежегодно, при этом показатель смертности при данной патологии превышает в 2,5 раза аналогичный показатель в странах Запада и составляет 91,3 случая на 100 тыс. населения, причем ишемический инсульт (ИИ) занимает первое место (44 %) в структуре смертности от цереброваскулярной патологии [7].

В последние годы, благодаря применению современных методов нейровизуализации (позитронно-эмиссионная томография, МРТ, КТ) структурно-функциональных особенностей сосудистой системы мозга, биохимических методов и т.д., появились новые данные о патофизиологии острой церебральной ишемии, которые изменили взгляды на стратегию и тактику ведения больных в острой стадии ИИ [3, 6, 16]. Наибольшее влияние оказали концепции ишемической полутени и окна терапевтических возможностей. В свете данных концепций особенно возросла роль неотложных мероприятий (и прежде всего фармакологической коррекции), направленных на воздействие на основные патофизиологические и нейрохимические механизмы ИИ в первые часы его развития.
Здесь следует заметить, что проблема фармакотерапии в острой стадии ИИ сегодня в значительной степени базируется на доказанной целесообразности и эффективности применения стратегии реперфузии с помощью системного тромболизиса — ​метода, обладающего серьезной доказательной базой и рассматривающегося в настоящее время как метод выбора специфической терапии острого ИИ [12].
В то же время второе важнейшее направление в лечении ИИ на острой стадии — ​нейропротекция — ​в настоящее время активно обсуждается, критикуется либо поддерживается. Парадокс ситуации заключается в том, что, хотя нейропротекция сегодня является одним из ведущих направлений фармакотерапии в ангионеврологической практике в целом, трудно назвать другую стратегию, вызывающую столько дискуссий, характеризующуюся нередко взаимоисключающими высказываниями, активной полемикой, подкрепляющейся исключительной пестротой клинических аргументов разного уровня доказательности (или бездоказательности). Во многом это связано с тем, что до последнего времени отсутствовали убедительные и неоспоримые доказательства клинической эффективности нейропротекторной фармакотерапии в острой стадии ИИ [4, 12, 30]. В большинстве случаев затруднена оценка эффективности нейропротекции при хронических нарушениях мозгового кровообращения (ХНМК), а также в восстановительном периоде ИИ — ​в силу как сложностей и разночтений в выборе критериев эффективности, так и значительного расхождения в методологии и форматах исследований.
Все это послужило причиной формирования далеко не всегда оправданного пессимизма в оценке возможностей нейропротекторной терапии, прежде всего при ИИ, и даже скептического взгляда на перспективы дальнейших исследований в данном направлении, особенно в сравнении с методами тромболизиса.
Хотя во многих случаях неудачи нейропротекции в клинической практике можно отнести к недостаткам или ошибкам в дизайне исследований [4, 12], следует признать, что одной из ведущих причин недостаточной эффективности данной лечебной стратегии является выбор неадекватного инструмента ее реализации, т.е. конкретного лекарственного средства.
Здесь необходимо подчеркнуть, что в отличие от тромболизиса — ​стратегии исключительно узконаправленной, мономодальной по своей сути — ​нейропротекция в ее современном понимании применительно к ангионеврологии представляет собой многогранное мультимодальное воздействие на нейрональные, нейромедиаторные и сосудистые механизмы, лежащие в основе повреждающего действия ишемии на головной мозг [2, 30]. В связи с этим следует заметить, что одной из причин формирования скептического отношения к нейропротекции как раз и послужили ожидания с помощью одного-двух препаратов решить проблему предотвращения развития ишемического каскада в целом и обеспечения одномоментной коррекции неврологической, когнитивной и общемозговой симптоматики [28].
Для успешного применения стратегии нейропротекции при ИИ в первую очередь представляется необходимым:
1) выделение ключевых звеньев ишемического каскада как необходимых мишеней реализации направленного защитного действия;
2) обеспечение с помощью ограниченного числа механизмов действия (недопущение полипрагмазии!) максимальной коррекции клинической симптоматики.
Именно в соответствии с поставленными задачами в рамках нейропротекции сформировалась особая клинико-фармакологическая стратегия — ​мембранопротекция. Чтобы понять, почему именно данную стратегию сегодня рассматривают как одно из наиболее перспективных направлений нейропротекции в целом [25], следует коснуться роли нарушений структуры и функций нейрональных мембран в патогенезе ишемического поражения мозга.
Нейрональные мембраны, как наружные, так и внутренние — ​митохондриальные, являются чрезвычайно уязвимыми даже к минимальному дефициту кислорода и развивающейся тканевой гипоксии. Уже на самых ранних этапах ослабления притока крови к мозгу отмечается нарушение активности мембраносвязанного фермента Na+-K+-АТФазы и ослабление биосинтеза одного из основных компонентов мембран — ​фосфолипидов на фоне повышения активности фосфолипидразрушающего фермента фосфолипазы А2 [16, 28]. Это приводит к снижению концентрации мембранных фосфолипидов, росту удельного веса холестерина и повышению микровязкости мембраны, что имеет своим следствием невозможность обеспечивать полноценный ток ионов внутрь и вне клетки [24, 32]. Аналогичные процессы происходят и в митохондриальных мембранах, где фиксируется резкое снижение их основного фосфолипидного компонента — ​кардиолипина с последующим нарушением энергогенерирующей функции митохондрий и углублением явлений энергодефицита нейронов. В дальнейшем за счет активации процессов свободнорадикального окисления происходит дальнейшая деструкция нейрональных мембран, необратимые нарушения ионного гомеостаза и в конечном итоге гибель нейрона [10]. Важную роль в развитии реакций апоптоза, связанных с деструкцией нейрональных мембран, играет также накопление в результате ишемии продуктов нейровоспаления — ​лейкотриенов, тромбоксанов и др., мишенью патологического влияния которых также являются нейрональные мембраны [3, 18]. В итоге именно повреждение наружных и внутренних нейрональных мембран является ключевым фактором патологического воздействия ишемического каскада, замыкая на себе все основные патофизиологические реакции, запускаемые ишемией, и непосредственно определяя тяжесть нейронального поражения. Поэтому именно мембранопротекция является ведущим компонентом стратегии нейропротекции в целом, и без применения лекарственных средств с направленным мембранопротекторным действием использование, например, антиоксидантов, регуляторов энергетического обмена либо препаратов нейротрофического типа действия не даст должного эффекта и может только послужить дальнейшей дискредитации стратегии нейропротекции в целом.
В то же время на фоне значительного количества популярных в клинике препаратов антиоксидантов, антигипоксантов, активаторов нейротрофических процессов сегодня известен лишь один препарат с направленным, комплексным, мультимодальным мембранопротекторным действием, вошедший в число наиболее эффективных представителей данной группы и, в отличие от подавляющего большинства из них, имеющий серьезную мировую доказательную базу своего применения как в острой стадии ИИ, так и в его восстановительном периоде, а также при различных формах хронической ишемии мозга. Этот препарат — ​цитиколин. Он хорошо известен и вместе с тем, несмотря на огромное количество посвященных ему публикаций, в значительной степени еще недооценен клиническими неврологами, причем несмотря на свои уникальные механизмы действия и клинико-фармакологические эффекты. Поэтому представляется целесообразным рассмотреть упомянутые эффекты более подробно с акцентом на преимущества стратегии мембранопротекции в целом.
Цитиколин является необычным лекарственным средством уже хотя бы потому, что в организме распадается на две основные составляющие его химической структуры — ​цитидин и холин, оказывающие непосредственное влияние на ЦНС при проникновении через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). После этого из них ресинтезируется цитиколин‑5-дифосфохолин — ​один из важнейших компонентов биологических реакций в организме, в частности: 1) синтеза фосфолипидов нейрональных мембран; 2) синтеза ацетилхолина; 3) окисления бетаина — ​ведущего донатора метильных групп в энергетических реакциях в ЦНС [35]. Поэтому фармакологические эффекты цитиколина можно условно разделить на 3 группы:
1) клеточные (мембранопротекторные);
2) системные (нейромедиаторные);
3) сосудистые (вазопротекторные).
Мембранопротекторные эффекты цитиколина являются ведущими в его фармакологическом спектре и определяются прямым и непрямым действием. Прямое мембранопротекторное действие цитиколина реализуется:
— через активацию биосинтеза фосфатидилхолина;
— поддержание нормальных уровней кардиолипина (основной компонент митохондриальных мембран) и сфингомиелина;
— ослабление активности фосфолипазы А2;
— нормализацию активности Na+-K+-АТФазы [1, 14].
Прямые эффекты цитиколина направлены на стабилизацию физико-химических свойств мембраны, обеспечение ее защитных возможностей и нормализацию ионного гомеостаза. В результате достижения этих эффектов реализуется и его непрямое мембраностабилизирующее действие:
— стимуляция синтеза глутатиона и ослабление процессов пероксидации липидов (антиоксидантный эффект);
— активация нейрональных митохондриальных цитохромоксидаз (нормализация процессов тканевого дыхания) [4, 33];
— активация энергетических процессов в нейронах [1, 9].
Перечисленные эффекты связаны с антиоксидантными и биоэнергетическими свойствами цитиколина, что еще раз подтверждает первичность стабилизации свойств нейрональных мембран для успешного развертывания всего комплексного нейропротекторного действия.
Нейромедиаторные и нейропластические эффекты цитиколина, хотя и не связаны непосредственно с реакциями мембраностабилизации, невозможны без достижения последней и, в свою очередь, позволяют воздействовать на другие звенья ишемического каскада и, соответственно, на клиническую симптоматику.
Учитывая наличие молекулы холина в составе цитиколина и дефицит данного предшественника ацетилхолина в условиях ишемии, логично предположить благоприятное воздействие цитиколина на когнитивное функционирование именно за счет активации холинергической системы путем увеличения синтеза ацетилхолина.
В экспериментах на животных разного возраста и разных видов выявлено стимулирующее влияние цитиколина на процессы памяти и обучения, четко коррелирующее с возрастом и сочетающееся с повышением включения CDP-холина в корковые холинергические нейроны [17]. Поскольку именно холинергическая система из всех нейромедиаторов является наиболее уязвимой к действию ишемии, ее активация при остром ИИ способна не только ослаблять последующее развитие когнитивных осложнений, но и оказывать «пробуждающее» действие в острейшем периоде ИИ, уменьшать выраженность общемозговых проявлений и т.д. [13, 15, 22].
Кроме того, было показано положительное влияние цитиколина на еще один ведущий нейромедиатор в ЦНС — ​дофамин за счет активации фермента его биосинтеза — ​тирозингидроксилазы [35]. Учитывая, с одной стороны, мембраносвязанную локализацию данного фермента в ЦНС, а с другой — ​роль дофамина в реализации когнитивных функций [31], можно сделать вывод о еще одном нетрадиционном для нейропротекторов механизме влияния цитиколина на когнитивную сферу, тесно связанном с его мембранопротекторными свойствами.
Наконец, одним из важнейших нейромедиаторных механизмов действия цитиколина следует назвать его антиглутаматергические свойства и способность тормозить развитие феномена эксайтотоксичности. Этот механизм реализуется двумя путями — ​как через блокаду вызванной ишемией активации выброса глутамата, так и через стимуляцию обратного захвата глутамата [14, 26]. Важно подчеркнуть, что отмеченные эффекты в отношении глутамата непосредственно коррелируют с уменьшением размеров очага ишемии в мозге и повышением уровня АТФ в коре и стриатуме под влиянием цитиколина [15]. При этом важно отметить, что прямое антиглутаматергическое действие присуще очень немногим нейропротекторам в целом, поэтому и в этом отношении цитиколин обладает несомненными преимуществами с точки зрения мультимодальности фармакологического действия.
Кроме нейромедиаторных, среди системных механизмов действия цитиколина важно выделить наличие нейропластического эффекта, по мнению ряда исследователей ведущего в плане коррекции неврологической симптоматики [15, 27], а именно способности активировать образование новых межнейронных контактов за счет роста дендритов пирамидальных нейронов коры в зоне ишемии [27] — ​уникального нейропротекторного механизма, характерного именно для цитиколина.
Вазопротекторные эффекты цитиколина также необычны и отличаются от таковых у типичных вазотропных средств. Так, цитиколин обладает способностью, помимо нейрогенеза, индуцировать и ангиогенез, а также повышать выживаемость эндотелиальных клеток микрососудов головного мозга за счет экспрессии специфических белков ERKI/2 и IRS‑1 через повышение уровня их фосфорилирования [29], т.е. опять-таки путем своеобразного мембранопротекторного действия, позволяющего развернуться описанной реакции, направленной на повышение реваскуляризации ишемизированной ткани.
Другой эндотелиотропный механизм действия цитиколина связан со способностью повышать количество циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников через активацию генетических механизмов их биосинтеза [36]. Это может быть важным фактором нейрорепарации при инсульте, связанным с возможностью уменьшения объема поражения мозговой ткани и улучшением исхода заболевания.
В итоге все многообразие и уникальность спектра фармакологических эффектов цитиколина можно сконцентрировать в следующих положениях:
1) специфическая мембранотропная активность, направленная на защиту мембран нейронов от патологического воздействия (ишемия, нейродегенерация и т.д.);
2) наличие генно-регуляторного потенциала в отношении биосинтеза важнейших компонентов физиологической защитной системы мозга, т.е. комплексное адаптогенное воздействие;
3) влияние (прямое или опосредованное) на все фундаментальные механизмы развития ишемического каскада;
4) реализация фармакологических эффектов на всех уровнях структурно-функциональной организации головного мозга (молекулярно-генетическом, субклеточном, клеточном, системном).
В результате цитиколин сегодня можно достаточно обоснованно назвать нейропротектором номер один в лечении острого ИИ, чья доказательная база включает сотни публикаций результатов исследований, выполненных в различных форматах. И хотя далеко не все из них позволяют давать адекватные сравнительные оценки, представляет интерес краткий анализ возможностей цитиколина в лечении данной патологии.
В мировой неврологической практике клиническое изучение цитиколина проводится с 1980-х гг. За это время накоплен обширный фактический материал, позволяющий аргументировать применение цитиколина при остром ИИ.
Результатам клинического изучения цитиколина посвящено множество исчерпывающих публикаций [2, 11, 13, 23, 30, 35]. Поэтому здесь имеет смысл лишь кратко резюмировать основные итоги этих исследований.
При анализе проведенных исследований обращает на себя внимание целесообразность назначения данного препарата уже на 1-е сутки и даже в первые часы развития ИИ в дозе 500–2000 мг/сутки (в ряде исследований как наиболее эффективная рекомендуется именно последняя — ​максимальная доза) [21, 22]. Далее лечение продолжалось на протяжении 14–30 дней. По результатам проведенных исследований, цитиколин по сравнению с плацебо достоверно улучшал общее клиническое состояние, а также такие клинические параметры, как неврологический и моторный дефицит (особенно при гемиплегии), гипертония, способствовал восстановлению двигательных функций и ходьбы, нормализовал ЭЭГ-показатели и результаты нейропсихологических тестов [19, 34], т.е. оказывал комплексное, разностороннее нормализующее воздействие на различные аспекты жизнедеятельности мозга при острой ишемии. Важно подчеркнуть, что выявленные положительные клинические эффекты цитиколина четко коррелируют, по данным МРТ, с уменьшением объема пораженного участка мозга [37]. Кроме того, подчеркивается прямая корреляция эффективности цитиколина со сроками начала терапии: наилучшие результаты достигались при его введении в течение первых часов развития ИИ [5].
Также выявлена корреляция между тяжестью клинического состояния пациентов и эффективностью цитиколина: последняя была более заметной именно при тяжелых формах инсульта [21].
Важным представляется комплексность воздействия цитиколина на все группы симптомов при остром ИИ — ​общемозговые, очаговые, когнитивные, что подтверждает роль мультимодальности его фармакологических эффектов в результатах клинического применения [20].
Применение цитиколина способствовало снижению показателей смертности и инвалидизации при длительном наблюдении [33], что может служить обоснованием долгосрочной эффективности данного препарата, нечастой среди других средств нейропротекторного типа действия.
Наконец, в упомянутых исследованиях была продемонстрирована высокая степень безопасности при лечении цитиколином: спектр побочных эффектов при его введении практически не отличался от плацебо [21, 33, 35].
Также важны в этой связи полученные данные о потенцировании цитиколином действия других препаратов, применяемых при данной патологии, в частности тромболитиков, антиагрегантов и нейротрофических средств [34], что еще больше повышает ценность цитиколина в ангионеврологии, где полипрагмазия является практически неизбежной в рамках комбинированной терапии.
Здесь следует подробнее остановиться на результатах одного из последних крупнейших мультицентровых исследований цитиколина при ИИ средней и тяжелой степени — ​ICTUS [8, 23]. Дизайн исследования, включавшего 2298 пациентов из различных европейских ангионеврологических центров, предусматривал рандомизацию в соотношении 1 : 1 на группы с назначением цитиколина или плацебо в течение 24 часов после начала развития ИИ в дозе 1000 мг в/в каждые 12 часов в течение первых 3 дней, а затем переход на пероральный прием по 2 таблетки по 500 мг каждые 12 часов на протяжении 6 недель. Конечными точками служили параметры глобального восстановления через 90 дней с учетом благоприятных результатов по отдельным шкалам (тяжести инсульта, Бартел, Рэнкина), а также частота развития побочных эффектов.
Касаясь результатов этого исследования, давно ожидаемых в мировой неврологии, следует сразу же подчеркнуть, что при обобщенном анализе полученных данных не выявлено достоверного преимущества цитиколина перед плацебо. В то же время достаточно благоприятные и достоверные результаты получены в отдельных подгруппах пациентов — ​у лиц старше 70 лет, а также с ИИ умеренной степени тяжести. При объединении результатов ICTUS с данными других мультицентровых плацебо-контролируемых исследований доказано достоверное уменьшение степени инвалидизации у больных ИИ при лечении цитиколином. Также в рамках ICTUS была подтверждена высокая безопасность применения цитиколина.
В качестве возможного фактора размывания положительных эффектов цитиколина при глобальном анализе результатов ICTUS обращает на себя внимание включение в него пациентов с тяжелыми, крупными, необратимыми ишемическими поражениями, т.е. в принципе малокурабельных с точки зрения фармакотерапии. По мнению авторов исследования, это могло оказать значимое влияние на его результаты [23].
В целом на сегодняшний день цитиколин остается одним из наиболее обоснованных, перспективных и в то же время интенсивно изучающихся инструментов нейропротекторной терапии при остром ИИ, чья доказательная база существенно превышает другие препараты аналогичного типа действия. Полученные на сегодняшний день результаты свидетельствуют о значимости стратегии мембранопротекции в рамках острой ишемии мозга и о необходимости дальнейшего изучения механизмов повреждения нейрональных мембран при ИИ как важнейшей мишени направленного фармакологического воздействия в ангионеврологии. Именно цитиколин — ​единственный на сегодняшний день специфический мембранопротектор — ​может способствовать реабилитации нейропротекции как незаменимого компонента лечения ИИ.
Разумеется, применение цитиколина не является панацеей, способной решить все проблемы нейропротекции. В этом отношении представляется перспективным подробное клиническое изучение комбинаций цитиколина с другими нейропротекторами, обладающими отличными от цитиколина механизмами действия, — ​холина альфосцератом, препаратами янтарной кислоты, мельдонием и др. Комбинированная нейропротекторная терапия с точки зрения клинической фармакологии, безусловно, обладает преимуществами перед монотерапией в плане эффективности лечения. В то же время вопросы безопасности при применении упомянутой стратегии заслуживают отдельного внимания и специального исследования.
Учитывая изобилие препаратов цитиколина на фармацевтическом рынке Украины, актуальной представляется проблема выбора. Важнейшими критериями в данном случае следует считать:
1) полное соответствие европейским стандартам качества, гарантирующим эффективность и безопасность препарата;
2) наличие различных лекарственных и дозовых форм, позволяющих обеспечить проведение различных режимов и схем терапии в зависимости от клинической формы ИИ и тяжести состояния пациента, а также преемственность лечения;
3) максимальное удобство применения для врача и пациента, т.е. поддержание оптимального комплайенса;
4) экономическую доступность.
В нашей клинической практике мы используем препарат Нейродар, представленный компанией «Амакса», Украина (Amaxa Pharma), как полностью соответствующий вышеуказанным требованиям; выпускаемый как в парентеральной (500 или 1000 мг цитиколина в виде цитиколина натрия в 1 ампуле 4 мл), так и в пероральной (таблетки 500 мг цитиколина в виде цитиколина натрия) форме. Подобное разнообразие дозовых и лекарственных форм позволяет максимально индивидуализировать лечение в зависимости от тяжести состояния пациента, сроков начала терапии, сопутствующей патологии и назначенных ранее лекарственных средств, а также обеспечить оптимальные условия переключения с парентерального на пероральный режим приема в процессе терапии.
Дозовый режим при назначении препарата Нейродар при остром ИИ не представляет сложностей и составляет на протяжении первых 2 недель 500–1000 мг 2 раза в сутки в/в с последующим переключением на в/м путь введения и далее, в зависимости от динамики патологического процесса и состояния пациента, на пероральный путь приема. Важно подчеркнуть, что у лиц пожилого и старческого возраста, составляющих основной контингент пациентов с ИИ, коррекции дозы цитиколина не требуется.
В итоге цитиколин (Нейродар) остается в арсенале наиболее востребованных лекарственных средств при ИИ. Дальнейшее расширение сферы применения данного препарата в отечественной неврологической практике может способствовать оптимизации фармакотерапии и реабилитации при одной из наиболее актуальных форм патологии в современной медицине.

Список литературы

1. Бурчинский С.Г. Комплексная нейропротекция при ишемическом инсульте: фармакологическое обоснование клинической эффективности // Укр. неврол. журн. — 2007. — № 3. — ​С. 65-70.

2. Бурчинский С.Г. Нейропротекция как комплексная фармакотерапевтическая и фармакопрофилактическая стратегия // Therapia. — 2008. — № 2. — ​С. 53-56.

3. Виничук С.М., Черенько Т.М. Ишемический инсульт: эволюция взглядов на стратегию лечения. — ​К.: Комполис, 2003. — 120 с.

4. Гуляев Д.В. Нейрозащитное лечение при инсульте: реалии и перспективы // Therapia. — 2007. — № 2. — ​С. 47-51.

5. Гусев Е.И., Бойко А.Н., Бараташвили В.Л. и др. Результаты применения цитиколина (Цераксона) у больных с острым ишемическим инсультом // Міжнар. неврол. журн. — 2012. — № 1. — ​С. 64-68.

6. Мищенко Т.С.  Лечение и вторичная профилактика ишемического инсульта // Журн. практ. лікаря. — 2005. — № 2. — ​С. 8-17.

7. Міщенко Т.С. Епідеміологія неврологічних захворювань в Україні // НейроNews. — 2008. — № 3. — ​С. 76-78.

8. Парфенов В.А. Цитиколин при ишемическом инсульте: исследование ICTUS // Неврол. Нейропсихиат. Нейросомат. — 2012. — № 4. — ​С. 71-76.

9. Румянцева С.А., Афанасьев В.В., Силина Е.В. Патофизиологическая основа комплексной нейропротекции при ишемии мозга // Журн. неврол. психиат. — 2009. — ​Т. 109, № 3. — ​С. 64-68.

10. Соловьева Э.Ю., Фаррахова К.И., Карнеев А.Н. и др. Роль фосфолипидов при ишемическом повреждении мозга // Журн. неврол. психиат. — 2016. — ​Т. 116, № 1. — ​С. 104-112.

11. Фломин Ю.В. Последние достижения и новые направления защиты и восстановления мозга после ишемического инсульта: в центре внимания множественные эффекты цитиколина // Міжнар. неврол. журн. — 2011. — № 5. — ​С. 145-153.

12. Яворская В.А., Фломин Ю.В. Primum Non Nocere: о чем нужно помнить, назначая лечение при остром ишемическом инсульте // Інсульт. Антологія питання. — 2011. — ​Вип. 1. — ​С. 18-25.

13. Яворская В.А., Фломин Ю.В., Гребенюк А.В. Цитиколин при остром инсульте: механизмы действия, безопасность и эффективность // Міжнар. неврол. журн. — 2011. — № 2. — ​С. 98-104.

14. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia // J. Neurochem. — 2002. — ​V. 80. — ​P. 12-23.

15. Adibhatla R.M., Hatcher J.F. Cytidine 5’-diphosphocholine (CDP-choline) in stroke and other CNS disorders // Neurochem. Res. — 2005. — ​V. 30. — ​P. 15-23.

16. Alonso de Lecinana M., Diez-Tejedor E., Gutierrez M. et al. New goals in ischemic stroke therapy: the eхperimental approach — ​harmonizing science with practice // Cerebrovasc. Dis. — 2005. — ​V. 20, suppl. 2. — ​P. 159-168.

17. Bruhwyler J., Liegeois J.F., Geczy J. Facilitatory effects of chronically administered citicoline on learning and memory processes in the dog // Prog. Neuropsychopharmacol. & Biol. Psychiat. — 1998. — ​V. 22. — ​P. 115-128.

18. Chan P.H. Mitochondria and neuronal death/survival signaling pathways in cerebral ischemia // Neurochem. Res. — 2004. — ​V. 29. — ​P. 1943-1949.

19. Chinchilla A., Lopez-Ibor J.J., Vega M. et al. CDP-collina en la evolucion de las funciones mentales en el sindrome de abstinencia alcoholica // Psiquiat. Biol. — 1995. — ​V. 2. — ​P. 171-175.

20. Cho H.J., Kim V.J. Efficacy and safety of oral citicoline in acute ischemic stroke: drug surveillance in 4191 cases // Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol. — 2009. — ​V. 31. — ​P. 171-176.

21. Clark W.M. Efficacy of citicoline as an acute stroke treatment // Expert. Opin. Pharmacother. — 2009. — ​V. 10. — ​P. 839-846.

22. Davalos A., Castillo J., Alvarez-Sabin J. et al. Oral citicoline in acute ischemic stroke. An individual patient data pooling analysis of clinical trials // Stroke. — 2002. — ​V. 33. — ​P. 2850-2857.

23. Davalos A., Alvarez-Sabin J., Castillo J. et al. Citicoline in the treatment of acute ischaemic stroke: an international, randomized, multicentre, placebo-controlled study (ICTUS trial) // Lancet. — 2012. — ​V. 380. — ​P. 349-357.

24. Farooqui A.A., Horrocks L.A., Farooqui T. Glycerophospholipids in brain: their metabolism, incorporation to membranes, functions, and involvement in neurological disorders // Chem. Phys. Lipids. — 2000. — ​V. 106. — ​P. 1-29.

25. Gleenwill A. Membrane fluidity as a target of pharmacological intervention in neurological diseases // Ann. Rev. Neurobiol. Neurotoxicol. — 2011. — ​V. 11. — ​P. 63-80.

26. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol. Dis. — 2005. — ​V. 18. — ​P. 336-345.

27. Hurtado O., Cardenas A., Pradillo J.M. et al. Длительная терапия ЦДФ-холином способствует функциональному восстановлению и увеличивает пластичность нейронов после инсульта // Міжнар. неврол. журн. — 2009. — № 1. — ​С. 9-17.

28. Klein J. Membrane breakdown in acute and chronic neurodegeneration: focus on choline-containing phospholipids // J. Neural Transm. — 2000. — ​V. 107. — ​P. 1027-1063.

29. Krupinski J., Abudawood M., Matou-Nasri S. et al. Citicoline induces angiogenesis improving survival of vascular human brain microvessel endothelial cells through pathways involving ERK1/2 and insulin receptor substrate‑1 // Vascular Cell. — 2012. — ​V. 4. — ​P. 20-26.

30. Labiche L.A., Grotta J.C., Clinical trials for cytoprotection in stroke // Neuro Rx. — 2004. — ​V. 1. — ​P. 46-70.

31. Nagaraja D., Jayashree S. Randomized study of the dopamine receptor agonist piribedil in the treatment of mild cognitive impairment // Amer. J. Psychiat. — 2001. — ​V. 158. — ​P. 1517-1519.

32. Onishchenko L.S., Gaikova O.N., Yanishevskii S.N. Changes at the focus of experimental ischemic stroke treated with neuroprotective agents // Neurosci. Behav. Physiol. — 2008. — ​V. 38. — ​P. 49-54.

33. Saver J.L. Citicoline: update on promising and widely available agent for neuroprotection and neirorepair // Rev. Neurol. Dis. — 2008. — ​V. 5. — ​P. 167-177.

34. Schabitz W.R., Li F., Irie K. et al. Synergistic effects of a combination of low-doses basic fibroblast growth factor and citicoline after temporary experimental focal ischemia // Stroke. — 1999. — ​V. 30. — ​P. 427-432.

35. Secades J.J. CDP-choline: update and review of its pharmacology and clinical use // Methods & Find. Exp. Clin. Pharmacol. — 2002. — ​V. 24, suppl. B. — ​P. 1-53.

36. Sobrino T., Hurtado O., Moro M.A. et al. The increase of circulating endothelial progenitor cells after acute ischemic stroke is associated with good outcome // Stroke. — 2007. — ​V. 38. — ​P. 2759-2764.

37. Warach S.J., Pettigrew L.C., Dashe J.F. et al. Effect of citicoline on ischemic lesions as measured by diffusion-weighted magnetic resonance imaging // Ann. Neurol. — 2000. — ​V. 48. — ​P. 713-722.


Вернуться к номеру