Мобільна версія

Сучасні академічні знання у практиці лікаря загальної практики - сімейного лікаря

UkraineNeuroGlobal

UkraineCardioGlobal

Сучасні тренди діагностики і лікування в стоматології

Актуальні інфекційні захворювання

Травма та її наслідки

UkraineOncoGlobal

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

UkrainePediatricGlobal

Національна школа терапевтів України
день перший
день другий
день третій

Жінка та війна: формули виживання

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Український журнал хірургії 1-2 (28-29) 2015

Роль хіміотерапії у комбінованому лікуванні раку гастроезофагеальної зони

Автори: Степко В.А., Думанський Ю.В., Синяченко О.В. - Донецький національний медичний університет ім. М. Горького, м. Красний Лиман, Україна

Рубрики: Хірургія

Розділи: Клінічні дослідження

У больных раком желудочно-пищеводной зоны после хирургического лечения опухолевого процесса (операции в различных модификациях гастрэктомии, резекций желудка и пищевода с доступами по Гэрлоку и Льюису) адъювантная химиотерапия повышает эффективность лечебных мероприятий. Препаратом выбора при гастральном, эзофагеальном и гастроэзофагеальном раке является цисплатин, который хорошо переносится больными и существенно увеличивает трехлетнюю выживаемость больных. Низкое содержание в крови ангиоонкомаркера сосудистого эндотелиального фактора роста является прогнозпозитивным признаком дальнейшей эффективности лечения рака желудочно-пищеводной зоны.

У хворих на рак шлунково-стравохідної зони після хірургічного лікування пухлинного процесу (операції в різних модифікаціях гастректомії, резекцій шлунка і стравоходу з доступами за Герлоком та Л’юїсом) ад’ювантна хіміотерапія підвищує ефективність лікувальних заходів. Препаратом вибору при гастральному, езофагеальному та гастроезофагеальному раку є цисплатин, що добре переноситься хворими та істотно збільшує трирічну виживаність хворих. Низький уміст у крові ангіоонкомаркеру судинного ендотеліального фактора росту є прогнозпозитивною ознакою подальшої ефективності лікування раку шлунково-стравохідної зони.

Adjuvant chemotherapy improves the treatment efficacy in patients with gastroesophageal cancer after surgical treatment of neoplastic process (operations in different modifications of gastrectomy, gastric and esophageal resection with Garlock’s and Lewis approaches). The drug of choice for gastric, esophageal and gastroesophageal cancer is cisplatin, which is well-tolerated and significantly increases the 3-year survival rate of patients. Low blood level of angiocancer-specific marker of vascular endothelial growth factor is a positive prognostic sign of further treatment efficacy in gastroesophageal cancer.

Ключові слова

рак, желудок, пищевод, химиотерапия.

рак, шлунок, стравохід, хіміотерапія.

cancer, stomach, esophagus, chemotherapy.

Статья опубликована на с. 5-9

Введение

Изучение рака гастроэзофагеальной зоны является одной из важнейших проблем современной онкологии, что объясняется запоздалой диагностикой заболеваний, анатомо-топографическими особенностями поражаемых опухолью органов и низкой результативностью существующих методов лечения [1, 2]. Гастральный (GC), гастроэзофагеальный (GEC) и эзофагеальный рак (EC) остаются одними из наиболее распространенных злокачественных новообразований [3]. В настоящее время GC занимает второе место в структуре онкологической смертности [4], а ЕС и GEC находятся на шестой позиции [5–7].

Сегодня в лечении опухолей данной локализации приоритет отдается комплексному лечению, включающему хирургический, лучевой и медикаментозный компоненты [8]. Поскольку эти заболевания зачастую диагностируются в крайне запущенных стадиях патологического процесса, системная химиотерапия является основой лечения у таких пациентов [3, 9, 10].

Цель и задачи работы: оценить эффективность использования отдельных химиотерапевтических средств у больных раком гастроэзофагеальной зоны (GC, GEC, ЕС) после проведенной хирургической операции по поводу опухоли, установить факторы, влияющие на результаты лечебных мероприятий, определить противопоказания к использованию препаратов.

Материал и методы

Под наблюдением находились 455 больных раком желудочно-пищеводной зоны (77 % мужчин и 23 % женщин), у которых в 63 % случаев диагностирован GC, в 27 % — GEC, в 10 % — EC. Возраст мужчин составил 61,10 ± 0,53 года, а женщин — 64,00 ± 0,74 года. Аденокарцинома отмечена в 76 % наблюдений, плоскоклеточный рак — в 13 %, перстневидноклеточный — в 7 %, недифференцированный — в 4 %. Соотношение частоты IA : IB : IIА : IIВ : IIIА : IIIВ : IV стадий опухолевого процесса — 1 : 1 : 8 : 22 : 33 : 37 : 48. Высокая степень дифференцировки опухоли обнаружена у 21 % от числа больных, умеренная — у 35 %, низкая — у 18 %, недифференцированная опухоль — у 9 %, невыясненная — у 17 %.

Метастазы выявлены в 24 % наблюдений рака желудочно-пищеводной зоны: при GC — в 22 % случаев, при GEC — в 18 % и при EC — в 48 %. Среди всех больных метастазы в печень установлены у 13 %, канцероматоз брюшины — у 5 %, метастазы в яичники — у 3 % от общего количества больных и у 13 % от числа женщин, в легкое — у 3 %, в плевру и надключичные вирховые лимфатические узлы — у 2 %, в кости, головной мозг и надпочечник — соответственно у 1 %. Помимо стадии опухоли (StT) и степени дифференцировки (DDT), определяли индекс тяжести опухолевого процесса (iWT) по формуле: iWT = T + N2 + (ΣM2), где Т — международный показатель распространенности первичной опухоли, N — международный показатель поражения лимфатических узлов, ΣМ — суммарная локализация отдаленных метастазов. Параметры DDT составили 1,460 ± 0,039 балла, iWT — 5,910 ± 0,263 о.е.

Для диагностики заболевания использовали методы рентгенографии, компьютерной или магнитно-резонансной томографии пищевода и желудка (аппараты Multix Compact, Siеmens, Германия; Somatom-Emotion-6, Siemens, Германия; Gyroscan Intera, Philips, Нидерланды), фиброэзофагогастроскопию (аппарат Olympus, GIF-Q20, Япония) и сонографию внутренних органов (аппарат Envisor, Philips, Нидерланды). С помощью иммуноферментного анализа (ридер PR2100-Sanofi Diagnostic Pasteur, Франция, наборы Immundiagnostik, Германия) изучали уровень в сыворотке крови сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) — маркера опухолевого ангиогенеза. При этом обследовано 30 практически здоровых людей контрольной группы (17 мужчин и 13 женщин в возрасте 41,10 ± 6,14 года).

Среднюю дозу того или иного химиотерапевтического препарата (q) оценивали в 1 балл, q + SD (средняя доза + стандартное отклонение) — в 2 балла, q + 2SD — в 3 балла, q + 3SD — в 4 балла. Высчитывали интегральную дозу (Q, о.е.) на одного больного по формуле: Q = (а + 2b + 3c + 4d) : (a + b + c + d + e), где а, b, c, d — число больных соответственно с 1, 2, 3 и 4 баллами, e — число больных с отсутствием использованного лечебного средства.

Статистическая обработка полученных результатов исследований проведена с помощью компьютерного вариационного, непараметрического, корреляционного, одно- (ANOVA) и многофакторного (ANOVA/MANOVA) дисперсионного анализа (программы Microsoft Excel и Statistica StatSoft, США). Оценивали средние значения (M), их стандартные ошибки (m) и отклонения (SD), коэффициенты корреляции (r), критерии дисперсии (D), Стьюдента (t), Уилкоксона — Рао (WR) и достоверность статистических показателей (p).

Результаты и обсуждение

Хирургическое лечение рака (гастрэктомия, резекции желудка и пищевода в разных модификациях с доступами по Гэрлоку и Льюису) было выполнено 78 % от числа обследованных больных с последующей адъювантной полихимиотерапией (в остальных случаях проведено изолированное медикаментозное и лучевое воздействие на опухоль). Продолжительность жизни умерших больных от начала лечения составила 11,8 ± 0,9 месяца (при GEC — 11,30 ± 1,35 месяца, при GC — 11,70 ± 1,49 месяца, при EC — 12,40 ± 1,99 месяца). На этот показатель оказывают влияние параметры StT (D = 4,02; p < 0,001) и iWT (D = 1,95; p = 0,048), с которыми также существуют обратные корреляционные связи (соответственно r = –0,305; p = 0,003 и r = –0,249; p = 0,016). Продолжительность жизни не зависит от изолированного применения медикаментозного лечения и химиотерапии в сочетании с лучевой. По данным многофакторного дисперсионного анализа Уилкоксона — Рао, на выживаемость больных оказывают высокодостоверное (p < 0,001) влияние морфологическая форма рака (WR = 5,75) и характер хирургического вмешательства (WR = 4,96).

Лечение 5-фторурацилом (5ФУ) (флуороурацилом) получали 44 % от числа больных, 20 % — цисплатином, 5 % — паклитакселом и этопозидом, 4 % — доксорубицином, 3 % — винкристином и циклофосфаном, 2 % — доцетакселом, гемцитабином (гемзаром, гемцибином), метотрексатом, эпирубицином (фарморубицином) и митомицином (митотаксом), 1 % — иринотеканом. Эти данные представлены на рисунке 1. Использовали от 1 до 5 препаратов у одного пациента (в среднем 2,50 ± 0,10), а мощность адъювантной химиотерапии составила 1,80 ± 0,10 о.е. Средняя доза лучевой терапии, в случае ее использования, составила 49,00 ± 4,32 Гр, а ее мощность — 1,60 ± 0,13 о.е.

Нужно подчеркнуть, что у 42 % больных, получавших химиотерапию, введение препаратов осуществлялось эндолимфально. Установлен несколько неожиданный факт, что способ введения химиотерапевтического препарата (внутривенный или эндолимфатический) не оказывал достоверного влияния на продолжительность жизни больных, как, впрочем, и мощность суммарной химиолучевой терапии на одного больного.

По данным литературы, в качестве средств адъювантной химиотерапии после хирургического лечения GC ведущая роль принадлежит цисплатину, 5-фторурацилу и эпирубицину [11]. В случаях EC рекомендуется схема, «цисплатин + 5-фторурацил + телегамматерапия» [12, 13]. Имеются данные по эффективности лечения рака желудочно-пищеводной зоны цисплатином + паклитакселом [14]. Предложено лечение ЕС по схеме «цисплатин + 5-фторурацил» с последующим подключением доцетаксела [15]. В целом особая позитивная значимость при гастроэзофагеальных злокачественных опухолях отводится цисплатину [16].

Мы проанализировали выживаемость больных на фоне двух наиболее часто используемых препаратов — 5-фторурацила (флуороурацила) и цисплатина (рис. 2), средние суммарные дозы которых на одного пациента составили 10,30 ± 0,59 г и 544,10 ± 114,98 мг. Первый препарат относится к группе антиметаболитов, структурных аналогов пиримидина, второй — алкилант, содержащий платину, который подавляет синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты. 5ФУ и цисплатин повышают выживаемость пациентов в эти сроки, хотя достоверность результатов касается только цисплатина (D = 2,62; p = 0,001), увеличивающего трехлетнюю выживаемость на 15 %.

Таким образом, среди средств химиотерапии больных раком желудочно-пищеводной зоны препаратом выбора является цисплатин. Как известно, к побочным действиям цисплатина относятся острые нарушения функции почек и печени, ухудшение зрения и слуха. Мы таких осложнений у пациентов с GC, GEC и ЕС, у которых в схемах лечения использовался этот препарат, ни разу не наблюдали.

Прогностическим критерием эффективности адъювантной химиотерапии при раке гастроэзофагеальной зоны может быть показатель в крови неоангиоонкогенеза VEGF [5, 17], которому придается определенное значение как прогностическому маркеру выживаемости больных GC, GEC и ЕС [4, 18, 19]. По нашим данным, уровень VEGF в сыворотке здоровых людей составляет 89,80 ± 5,24 пг/мл, а усредненные исходные параметры у обследованных больных раком желудочно-пищеводной зоны — 108,40 ± 4,33 пг/мл (t = 2,64; p = 0,010), что > M + SD здоровых на 21 %.

По сравнению с больными GC при ЕС обнаружено достоверное повышение (на 22 %) показателя VEGF (t = 2,46; p = 0,017). Как демонстрирует дисперсионный анализ, содержание VEGF тесно связано с поражением антрального отдела желудка (D = 4,69; p < 0,001) и наличием метастазов в печень (D = 2,67; p = 0,011). Необходимо подчеркнуть, что исходный показатель VEGF прямо соотносится с параметрами StT (r = +0,366; p = 0,006) и существует обратная корреляция значений VEGF с продолжительностью жизни больных (r = –0,304; p = 0,023). С учетом полученных результатов исследования сделано заключение, имеющее практическую направленность: содержание в крови VEGF < 75 пг/мл (< M-SD больных) является прогнозпозитивным признаком дальнейшей эффективности лечения рака гастроэзофагеальной зоны.

Выводы

1. У больных раком гастроэзофагеальной зоны после оперативного лечения опухолевого процесса (хирургические вмешательства в объеме гастрэктомии, дистальной и проксимальной резекции желудка и резекции пищевода с доступами по Гэрлоку и Льюису) адъювантная химиотерапия повышает эффективность лечебных мероприятий.

2. Препаратом выбора при GC, GEC и ЕС является цисплатин, который хорошо переносится больными и существенно увеличивает трехлетнюю выживаемость больных.

3. Низкое содержание в крови ангиоонкомаркера VEGF является прогнозпозитивным признаком дальнейшей эффективности лечения рака желудочно-пищеводной зоны.

4. Представленные данные исследования позволят повысить эффективность лечения больных раком данной локализации, в частности качество послеоперационной (адъювантной) химиотерапии, разработать медицинскую технологию лечения пациентов с разным течением GC, GEC и ЕС.

Список літератури

1. Jang R. Multimodality approaches for the curative treatment of esophageal cancer / R. Jang, G. Darling, R.K. Wong // J. Natl. Compr. Canc. Netw. — 2015. — Vol. 13, № 2. — P. 229-238.

2. Olefson S. Obesity and related risk factors in gastric cardia adenocarcinoma / S. Olefson, S.F. Moss // Gastric. Cancer. — 2015. — Vol. 18, № 1. — P. 23-32.

3. Bilici A. Treatment options in patients with metastatic gastric cancer: current status and future perspectives / A. Bilici // World J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20, № 14. — P. 3905-3915.

4. Aprile G. Angiogenic inhibitors in gastric cancers and gastroesophageal junction carcinomas: A critical insight / G. Aprile, E. Ongaro, M. Del Re [et al.] // Crit. Rev. Oncol. Hematol. — 2015. — Vol. 95, № 2. — P. 165-178.

5. Napier K.J. Esophageal cancer: A Review of epidemiology, pathogenesis, staging workup and treatment modalities / K.J. Napier, M. Scheerer, S. Misra // World J. Gastrointest. Oncol. — 2014. — Vol. 6, № 5. — P. 112-120.

6. Vidovic V. Unusual metastasis of esophageal cancer / V. Vidovic, I. Nikolic, J. Vukojevic [et al.] // Vojnosanit. Pregl. — 2014. — Vol. 71, № 10. — P. 975-977.

7. Domper Arnal M.J. Esophageal cancer: Risk factors, screening and endoscopic treatment in Western and Eastern countries / M.J. Domper Arnal, A. Ferrández Arenas, A. Lanas Arbeloa // World J. Gastroenterol. — 2015. — Vol. 21, № 26. — P. 7933-7943.

8. Wang L. Cord blood-derived cytokine-induced killer cellular therapy plus radiation therapy for esophageal cancer: a case report / L. Wang, S. Huang, Y. Dang [et al.] // Medicine. — 2014. — Vol. 93, № 28. — E. 340.

9. Cappellesso R. HER2 status in gastroesophageal cancer: a tissue microarray study of 1040 cases / R. Cappellesso, M. Fassan, E. Hanspeter [et al.] // Hum. Pathol. — 2015. — Vol. 46, № 5. — P. 665-672.

10. Roviello G. Angiogenesis inhibitors in gastric and gastro–esophageal junction cancer / G. Roviello, R. Petrioli, L. Marano [et al.] // Gastric Cancer. — 2015. — Vol. 22, № 6. — P. 134-139.

11. Leong T. TOPGEAR: a randomised phase III trial of perioperative ECF chemotherapy versus preoperative chemoradiation plus perioperative ECF chemotherapy for resectable gastric cancer (an international, intergroup trial of the AGITG/TROG/EORTC/NCIC CTG) / T. Leong, B.M. Smithers, M. Michael [et al.] // BMC Cancer. — 2015. — Vol. 21, № 15. — P. 532-542.

12. Nishimura Y. Clinical outcomes of radiotherapy for esophageal cancer between 2004 and 2008: the second survey of the Japanese radiation oncology study group (JROSG) / Y. Nishimura, K. Jingu, S. Itasaka [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. — 2015. — Vol. 16, № 7. — P. 172-178.

13. Otowa Y. Successful treatment of quintuple primary cancer, including esophageal cancer: A case report / Y. Otowa, T. Nakamura, G. Takiguchi [et al.] // Oncol. Lett. — 2015. — Vol. 9, № 6. — P. 2583-2585.

14. Nabavizadeh N., Shukla R., Elliott D.A., Mitin T., Vaccaro G.M., Dolan J.P., Maggiore R.J. Preoperative carboplatin and paclitaxel-based chemoradiotherapy for esophageal carcinoma: results of a modified CROSS regimen utili–zing radiation doses greater than 41.4 Gy / N. Nabavizadeh, R. Shukla, D.A. Elliott [et al.] // Dis. Esophagus. — 2015. — Vol. 15, № 6. — P. 133-138.

15. Haba Y., Okamoto K., Watanabe T., Tsukada T., Kinoshita J., Makino I., Nakamura K., Oyama K., Ninomiya I., Fushida S., Fujimura T., Ohta T. A case of advanced esophageal cancer with direct bronchial invasion successfully treated by multidisciplinary therapy // Gan To Kagaku Ryoho. — 2014. — Vol. 41, № 12. — P. 2019-2020.

16. Katayanagi S. Evaluation of esophageal cancer treatment for patients aged over 80 years / S. Katayanagi, K. Iwasaki, T. Sumi [et al.] // Gan To Kagaku Ryoho. — 2014. — Vol. 41, № 12. — P. 2390-2302.

17. Kothari N. Current status of novel agents in advanced gastroesophageal adenocarcinoma / N. Kothari, K. Almhanna // J. Gastrointest. Oncol. — 2015. — Vol. 6, № 1. — P. 60-74.

18. Yang L.P. Expression of vascular endothelial growth factor C correlates with lymphatic vessel density and prognosis in human gastroesophageal junction carcinoma / L.P. Yang, L.C. Fu, H. Guo, L.X. Xie // Onkologie. — 2012. — Vol. 35, № 3. — P. 88-93.

19. Cheng J.C. High serum levels of vascular endothelial growth factor-A and transforming growth factor-β1 before neoadjuvant chemoradiotherapy predict poor outcomes in patients with esophageal squamous cell carcinoma receiving combined modality therapy / J.C. Cheng, M.S. Graber, F.M. Hsu [et al.] // Ann. Surg. Oncol. — 2014. — Vol. 21, № 7. — P. 2361-2368.

Періодичні видання

Матеріали за рубриками

Матеріали по розділах

Архів заходів

Нові книги