


Сучасні академічні знання у практиці лікаря загальної практики - сімейного лікаря
UkraineNeuroGlobal
UkraineCardioGlobal
Сучасні тренди діагностики і лікування в стоматології
Актуальні інфекційні захворювання
Травма та її наслідки
UkraineOncoGlobal
Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий
UkrainePediatricGlobal
Національна школа терапевтів України
день перший
день другий
день третій
Жінка та війна: формули виживання
Коморбідний ендокринологічний пацієнт
Газета "Новини медицини та фармації" 7-8 (499-500) 2014
Повернутися до номеру
Этиотропное и патогенетическое лечение воспалительных заболеваний в оториноларингологии
Автори: Молочек Ю.А., к.м.н., заведующий отделением оториноларингологии Национальной детской специализированной больницы «ОХМАТДЕТ» МЗ Украины, доцент кафедры оториноларингологии, аудиологии и фониатрии НМАПО им. П.Л. Шупика, г. Киев
Рубрики: Оториноларингологія
Розділи: Довідник фахівця
Версія для друку
Статья опубликована на с. 14-17 (Мир)
Инфекционно-воспалительные заболевания полости рта и глотки (фарингит, тонзиллит, стоматит и гингивит) относятся к наиболее частым причинам обращаемости пациентов к участковым терапевтам, оториноларингологам, педиатрам, что связано с высоким уровнем заболеваемости среди людей молодого, трудоспособного возраста и детей [1].
Болезненные изменения в глотке могут быть как проявлениями самостоятельного патологического процесса, так и симптомом какого-либо заболевания [2]. Глотка является одним из начальных отделов респираторного тракта и выполняет жизненно важные функции. Она обеспечивает проведение воздуха в легкие и обратно; воздушная струя, проходя через глотку и контактируя с ее слизистой оболочкой, продолжает увлажняться, согреваться и очищаться от взвешенных частиц. Отсутствие патологических изменений в глотке гарантирует разделение движения воздуха и пищевого комка и обеспечивает защитную функцию благодаря рефлекторному сокращению мышц, возникновению кашля и рвоты при раздражении рецепторов слизистой оболочки инородными телами, химическими или термическими факторами. Полость глотки служит резонатором для голоса. В области мягкого неба и корня языка имеются рецепторы, участвующие в формировании вкусовой чувствительности [3].
Не вызывает сомнений огромная роль лимфаденоидного кольца глотки, входящего в состав единой иммунной системы организма и являющегося ее форпостом. Лимфоидная фарингеальная ткань играет важную роль в формировании как регионарных, так и общих защитных реакций организма. В настоящее время накоплен большой исследовательский материал о рецепторной функции миндалин и их нервно-рефлекторных связях с внутренними органами, в частности с сердцем (тонзиллокардиальный рефлекс) и с центральной нервной системой — ретикулярной формацией среднего мозга и гипоталамусом, управляющим вегетативными функциями [4].
Слизистая оболочка глотки, особенно ее задней и боковых стенок, обладает богатой чувствительной иннервацией. Благодаря этому патологические процессы в фарингеальных структурах сопровождаются довольно мучительными для больного симптомами — болью, ощущениями сухости, инородного тела, дискомфортом, першением [5].
С учетом вышеизложенных аспектов, необходимость проведения адекватного лечения патологии глотки с целью улучшения качества жизни, сокращения числа дней нетрудоспособности и предотвращения возможных осложнений не вызывает сомнений. Воспалительные процессы в глотке могут быть вызваны различными микроорганизмами. Предрасполагающим моментом к развитию заболевания практически всегда является снижение иммунитета, в том числе и местного, вызванное действием неблагоприятных физических и химических факторов на слизистую оболочку глотки [6]. Однако использование системных препаратов, в первую очередь антибиотиков, в целом ряде воспалительных заболеваний глотки нецелесообразно, а порой и просто вредно. Это объясняется тем, что кроме бактериальных агентов большую роль в фарингеальной патологии играют такие этиологические факторы, как вирусы, грибы и другие группы микроорганизмов. Общеизвестным является тот факт, что неоправданно широкое применение системных антибиотиков приводит к росту резистентных к основной массе используемых антибактериальных препаратов штаммов возбудителей [7].
Несмотря на широкий этиологический спектр, основные клинические проявления (гиперемия задней стенки глотки, боль в горле, отек и налеты на миндалинах, осиплость голоса, кашель, лихорадка) при острых респираторных заболеваниях обусловлены развитием воспаления как универсальной реакции на воздействие инфекционных агентов [8].
Воспаление — это реакция слизистой оболочки и всего организма в целом, которая возникает в результате воздействия какого-либо раздражителя на слизистую оболочку и направлена на ограничение патологического процесса и элиминацию возбудителя. Наряду с местными проявлениями воспаление часто сопровождается системными изменениями, выраженность и исход которых во многом определяются интенсивностью и распространенностью патологического процесса [9].
Воспалительный процесс регулируется двумя типами медиаторов: одни инициируют и поддерживают воспаление, другие снижают выраженность процесса [10].
На первых этапах воспаление не зависит от характера повреждения и имеет общие механизмы, в основе которых лежит комплекс цитокинов. Независимо от этиологии, воспаление происходит в форме сочетанной реакции иммунокомпетентных клеток.
Острая воспалительная реакция инициируется вследствие активации тканевых макрофагов и секреции воспалительных цитокинов, в частности интерлейкина (IL-1) и тумор-некротического фактора aльфа (TNF-α), которые являются причиной многих локальных и системных изменений, обнаруживаемых при развитии острого воспалительного ответа. Именно IL-1 запускает комплекс местных защитных реакций, вовлекающий практически все типы клеток — эффекторов воспаления в элиминацию патогена и восстановление целостности поврежденной ткани.
В течение нескольких часов после воздействия патогенов оседлые макрофаги в очаге воспаления запускают синтез цитокинов, которые активируют функцию всех иммунных клеток, экспрессируют их рецепторы, усиливают синтез эндотелиальными клетками и лейкоцитами молекул адгезии и синтез факторов роста [10, 11]. При этом из-за первичной альтерации в тканях уже в первые минуты воспалительной реакции происходит выброс низкомолекулярных медиаторов воспаления, таких как простагландины, гистамин и др., ответственных за развитие воспалительной реакции в полном объеме.
Гистамин выполняет различные функции, включая местное расширение мелких сосудов и капилляров, артериол, местное повышение сосудистой проницаемости за счет сокращения эндотелиальных клеток, а также отвечает за хемотаксис эозинофилов и торможение функций Т-лимфоцитов [12].
Главным источником цитокинов (монокинов) при воспалении являются стимулированные моноциты и макрофаги. Кроме того, эти пептиды продуцируются нейтрофилами, лимфоцитами, эндотелиальными и другими клетками. Наиболее изученными из цитокинов являются интерлейкин-1β (IL-1β) и тумор-некротический фактор aльфа) [13]. Цитокины повышают сосудистую проницаемость, адгезию и миграцию лейкоцитов. Они стимулируют нейтрофилы и моноциты к поглощению и перевариванию внедрившихся микроорганизмов, а также усиливают фагоцитоз. Основная роль цитокинов — контроль направления, интенсивности и продолжительности иммунного ответа, а также изменений, происходящих в тканях. Так, центральная роль в воспалении принадлежит IL-1β и TNF-α. IL-4 и IL-11 способны снижать уровень провоспалительных цитокинов и отвечают за обратное развитие воспалительной реакции [13, 14].
Начальный местный эффект провоспалительных цитокинов — это инициация воспаления за счет расширения сосудов, усиления местного кровотока (жар, краснота) и повышения их проницаемости, которые ведут к накоплению экссудата (отек, боль). Последующий местный эффект провоспалительных цитокинов — это индукция экспрессии на эндотелиальных клетках адгезионных молекул, связывающих циркулирующие в крови лейкоциты и способствующих их миграции из капилляров в ткани.
Наряду с местными эффектами провоспалительные цитокины вызывают ряд системных реакций. В качестве эндогенных пирогенов, ответственных за развитие лихорадки, выступают IL-1 и IL-6. Те же цитокины индуцируют синтез белков острой фазы: С-реактивного белка (CRP), сывороточного амилоида Р, маннозасвязывающего белка. Одним из системных эффектов провоспалительных цитокинов является индукция лейкоцитоза, т.е. увеличение количества циркулирующих лейкоцитов за счет ускорения их выхода из костного мозга и депо, где они могут длительно сохраняться в состоянии пристеночной адгезии [15].
Параллельно провоспалительные цитокины индуцируют на эндотелиальных клетках экспрессию молекул, запускающих процессы свертывания крови, что способствует формированию тромба, препятствующего распространению инфекции через кровеносное русло [15, 16].
Провоспалительные цитокины рекрутируют в очаг воспаления не только фагоцитирующие клетки, но и лимфоциты, в частности Т-лимфоциты, которые под влиянием тех же цитокинов активируются и начинают сами продуцировать и секретировать цитокины: IL-2, IL-4, IL-10, IL-13 и другие.
Цитокины определяют функциональную кооперацию клеток при реализации реакции воспаления; при этом кооперация клеток может бать как позитивной, так и негативной. Негативное действие на функции нейтрофилов оказывают такие противовоспалительные цитокины, как IL-10, супрессирующий продукцию практически всех провоспалительных цитокинов, трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β), препятствующий адгезии лейкоцитов к эндотелию и ингибирующий секрецию супероксидных радикалов и монокинов (IL-1, IL-6, TNF-α). Противовоспалительные цитокины могут ингибировать продукцию и секрецию провоспалительных цитокинов на более поздних этапах воспаления, когда включаются механизмы негативной регуляции с обратной связью [17].
В связи с этим именно воздействие на воспалительный процесс в самом начале его развития приводит к предупреждению распространения воспалительного процесса, профилактике развития осложнений и скорейшему выздоровлению пациентов.
По этой причине определенный интерес представляет препарат Тантум Верде® (бензидамина гидрохлорид 1,5 мг/мл), обладающий противовоспалительным, обезболивающим и антимикробным действием.
Тантум Верде® (бензидамина гидрохлорид) — производное индозола, но, в отличие от остальных НПВС, без карбоксильной группы, что обусловливает ряд особенностей (является слабым основанием, тогда как большинство НПВС — слабые кислоты, благодаря чему обладает высокой липофильностью и по градиенту рН хорошо проникает в очаг воспаления, где рН ниже, и накапливается в воспаленных тканях в терапевтических концентрациях).
Последние фармакодинамические исследования показали, что бензидамин подавляет продукцию провоспалительных цитокинов, в особенности фактора некроза опухоли альфа и в меньшей степени — интерлейкина-1β [19]. Основная особенность заключается в том, что бензидамин является слабым ингибитором синтеза простагландинов, будучи в то же время мощным ингибитором провоспалительных цитокинов.
По этой причине он может быть классифицирован как цитокинподавляющий противовоспалительный препарат (CSAID) [20].
Уменьшение синтеза простагландинов происходит за счет снижения продукции IL-1β и TNF-α, преимущественно в фибробластах десен [21].
При местном применении бензидамин проявляет свойства местного анестетика [22].
В ходе клинических испытаний, выполненных на 87 здоровых добровольцах, при местном применении на слизистой оболочке в течение 60 секунд было установлено, что бензидамин оказывает выраженный обезболивающий эффект, который превосходит результаты в группе контроля (цетилпиридиния гидрохлорид 0,025%) и группе плацебо и являетя довольно длительным (более 90 минут). На основании этого был сделан вывод, что бензидамин чрезвычайно полезен в лечении болевых симптомов полости рта и горла из-за быстрого облегчения боли [23].
Местноанестезирующая активность связана со структурными особенностями молекулы бензидамина, подобной местным анестетикам [24].
Бактерицидную активность бензидамина (концентрация препарата колебалась в пределах от 10 до 1280 мкг / мл) определяли против 110 штаммов бактерий. Для всех изученных бактерий МИК составляет от 320 до 1280 мкг/мл, что ниже, чем концентрация бензидамина в Тантум Верде® (1500 мкг / мл) [25].
Доказана фунгистатическая и фунгицидная активность бензидамина в отношении Candida аlbicans и non-albicans штаммов (20 штаммов Candida: 18 клинических изолированных и два американских штамма типовых культур).
При более низких концентрациях бензидамин ингибирует рост штаммов Candida (фунгистатическое действие) в диапазоне МИК 6,25–50 мкг/мл, а при более высоких концентрациях (0,2 мг/мл) он оказывает фунгицидный эффект из-за прямого повреждения цитоплазматической мембраны. Концентрация бензидамина в Тантум Верде® (0,15% раствор для полости рта и спрей) 1500 мкг/мл, что в 30 раз выше, чем MИК для наименее чувствительных штаммов Candida [26].
Доказано местное антибактериальное и фунгицидное действие препарата Тантум Верде® (табл. 1).
Таким образом, Тантум Верде® (бензидамин) является цитокинподавляющим противовоспалительным препаратом с местным обезболивающим и антибактериальным действием.
Клинические исследования по применению Тантум Верде®
Тантум Верде® широко используется в мире для симптоматического лечения боли, раздражения и воспаления полости рта и глотки, лечения состояний после тонзиллэктомии, пострадиационного мукозита, фарингита после интубации трахеи.
Количество доступных клинических данных по эффективности и безопасности бензидамина очень обширно.
Эффективность 0,15% раствора бензидамина для полости рта в облегчении боли в горле и дисфагии была продемонстрирована в различных исследованиях. По сравнению с плацебо бензидамин показывает значительное уменьшение боли с более быстрым снижением ее интенсивности на 2-й день терапии [27].
В другом исследовании пациенты с острым фарингитом и тонзиллитом при использовании раствора для ротовой полости Тантум Верде® (15 мл каждые 1,5–3 часа в течение 7 дней) ощутили большее снижение боли и жжения начиная с 2-го дня терапии по сравнению с плацебо. Дисфагия и ощущение гипоакузии также значительно уменьшились в группе, получавшей бензидамин. Кроме того, уменьшение гиперемии и отека глотки, а также гипертрофии лимфатических узлов при применении бензидамина наблюдали с 1-го дня лечения [28].
Schachtel и соавт. подтвердили эти данные еще в двух последних плацебо-контролируемых клинических испытаниях с участием в общей сложности 283 взрослых пациентов с острой болью в горле. Пациенты получали 0,15% раствор бензидамина для полости рта (15 мл каждые 2–4 часа до 6 раз в день в течение 7 дней) или плацебо. Тантум Верде® быстро снизил боль в горле, боль при глотании [29].
Эффективность Тантум Верде® спрея для ротовой полости при лечении острых или хронических тонзиллитов без одновременной антибактериальной терапии сравнивалась с комбинацией, содержащей антисептик гексамидин плюс анестетик тетракаин. Лечение показало сопоставимую эффективность, хорошую переносимость и вкусовые качества, но более быстрый и выраженный результат был достигнут в группе, получавшей лечение с использованием бензидамина [30].
Использование Тантум Верде® при фарингитах после интубации трахеи
Боль в горле и/или дисфагия часто наблюдаются у пациентов с назогастральным зондом, после интубации трахеи во время общей анестезии.
От 24 до 90 % пациентов, которые получают общую анестезию и интубацию трахеи, страдают от послеоперационной боли в горле. Тантум Верде® (раствор для полости рта и спрей) эффективен для снижения частоты и тяжести послеоперационной боли при применении как до, так и после оперативного вмешательства [31, 32].
Эти результаты были недавно подтверждены в сравнительном клиническом исследовании. В этом исследовании полоскание горла бензидамином (0,15% раствор для полости рта, 15 мл раствора в 30 мл дистиллированной воды) уменьшает послеоперационную боль в горле на период до 24 часов, в то время как полоскания раствором аспирина (350 мг таблеток, растворенных в 30 мл дистиллированной воды) — только до 2 часов [33].
Эффективность применения Тантум Верде® после тонзиллэктомии
Удаление миндалин часто приводит к развитию дисфагии, боли в горле и боли в ухе в раннем послеоперационном периоде [34].
Многие исследования, проведенные на взрослых пациентах после тонзиллэктомии, показали терапевтическую эффективность бензидамина, особенно при применении 0,15% раствора для полоскания рта (5 раз в день в течение 7 дней) или 0,15% спрея (2 дозы от 3 до 8 раз в день в течение 3 дней) [35].
Обезболивающее действие бензидамина было представлено устранением боли в горле и затрудненного глотания, в то время как противовоспалительное действие проявлялось в эффективном уменьшении клинических симптомов (гиперемия, отечность слизистой глотки).
Препарат для профилактики и лечения пострадиационных мукозитов
У пациентов, которые проходят лучевую терапию в области головы и шеи, часто развивается воспаление слизистой оболочки ротоглотки, которое приводит к боли и может ограничить прием пищи [36].
Более чем у половины пациентов с мукозитами состояние настолько серьезное, что требует парентерального обезболивания, прерывания лучевой терапии и/или госпитализации и осуществление парентерального питания [37].
Биология язвенного воспаления слизистой оболочки включает в себя последовательное взаимодействие клеток, цитокинов и микрофлоры полости рта. Первоначальная реакция тканей на радиацию проявляется высвобождением ряда провоспалительных цитокинов, включая IL-1β, IL-6 и TNF-α [38].
Бензидамин угнетает выработку таких провоспалительных цитокинов, как TNF-α и IL-1β [38], таким образом, он высокоэффективен в лечении данной патологии.
В 1998 году бензидамин был добавлен к Списку лекарств FDA для профилактического лечения мукозита в результате лучевой терапии рака головы и шеи.
Два исследования показали, что бензидамин был эффективным в снижении интенсивности боли, связанной с мукозитом [36, 39]. Также результатами этих исследований доказано, что бензидамин снижает частоту и тяжесть язвенных поражений ротовой полости и уменьшает боль при радиационно-индуцированных мукозитах.
Результаты крупного многоцентрового двойного слепого рандомизированного исследования, опубликованного в 2001 году, показали, что при лечении 0,15% раствором бензидамина (раствор для полоскания рта Тантум Верде®) улучшается заживление язв, уменьшается их количество. Такие результаты наблюдались у 172 пациентов (84 — бензидамин, 88 — плацебо), слизистую оболочку рта обрабатывали в течение 2 минут 4–8 раз в день до лучевой терапии, во время ее проведения и в течение 2 недель после ее завершения. Исследование также показало снижение потребности в анальгетиках у пациентов, которые лечились бензидамином, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо [36].
Как сообщалось в недавнем обзоре публикаций по этиопатогенезу и профилактике мукозитов, которые обычно возникают при лучевой терапии, химиотерапии и радиохимиотерапии, среди уже имеющихся препаратов бензидамин имеет сильные научные доказательства в поддержку профилактики мукозитов [40].
В 2004 году бензидамин был рекомендован Американским онкологическим обществом для профилактики радиационно-индуцированного мукозита у пациентов с раком головы и шеи при получении радиотерапии [41].
Эти рекомендации по использованию бензидамина в профилактике радиационных мукозитов были подтверждены в обновленном протоколе по клинической практике, опубликованном 1 марта 2007 года [42].
Быстрое устранение боли и воспаления при афтозных язвах
Рецидивирующие афтозные язвы встречаются у 1/5 от общего количества мирового населения. Афтозные язвы и афтозный стоматит являются одними из наиболее распространенных поражений ротовой полости, которые встречаются в стоматологической практике [43].
Эта патология очень болезненна для пациента и делает невозможным прием пищи. Ее этиология, однако, остается неопределенной, и лечение в основном симптоматическое [44].
Исследования, проведенные для оценки бензидамина 0,15% раствора для полости рта при лечении афтозных язв, предполагают, что Тантум Верде® может быть полезен в устранении боли, связанной с этими повреждениями.
В плацебо-сравнительном исследовании, проведенном среди пациентов с афтозными язвами, 61 % больных, получающих бензидамин, испытали уменьшение боли как минимум на 50 % по сравнению с 22 % у пациентов, принимавших плацебо [45, 46].
Бензидамин (раствор для полости рта, спрей для ротовой полости) является лекарственным средством для местного использования с очень незначительной системной абсорбцией, следовательно, системных серьезных побочных эффектов не ожидается. Бензидамин показывает очень хороший профиль безопасности, что подтверждается результатами клинических испытаний и информацией по постмаркетинговому фармаконадзору.
Мировые данные по безопасности бензидамина гидрохлорида
С целью контроля частоты побочных эффектов после применения бензидамина было выполнено открытое исследование с участием 7618 пациентов с заболеваниями орофарингеальной зоны [47]. Бензидамин хорошо переносится при местном применении и имеет приятный мятный вкус. Никаких серьезных побочных эффектов не наблюдалось, в то время как о несерьезных побочных эффектах сообщили 340 из 7618 пациентов (4,5 %).
Таким образом, Тантум Верде®, являясь нестероидным противовоспалительным средством из группы индозолов, при местном применении в лор-практике и в стоматологии, с одной стороны, уменьшает воспалительные процессы, отечность пораженных тканей, с другой — способствует купированию болевого синдрома. Высокий противовоспалительный, анальгезирующий и антибактериальный эффект получен при лечении воспалительных заболеваний ротовой полости и горла: фарингита, гингивита, глоссита, стоматита, ларингита, тонзиллита, афтозных язв как у детей, так и у взрослых пациентов [48, 49].
Тантум Верде® представлен двумя лекарственными формами: раствором для ротовой полости и спреем для полости рта.
Тантум Верде® в виде спрея: 1 доза (одно распыление) — 0,17 мл, соответственно, 0,255 мкг бензидамина гидрохлорида. Дозирование: детям от 4 до 6 лет — 1 распыление на каждые 4 кг массы тела, до максимальной дозы, эквивалентной 4 распылениям 2–6 раз в сутки; детям от 6 до 12 лет — 4 распыления 2–6 раз в день; взрослым — 4–8 распылений 2–6 раз в день.
Тантум Верде® раствор: взрослым и детям старше 12 лет, используя мерный стаканчик, отмерить из флакона 15 мл раствора Тантум Верде® и неразведенным или разведенным (15 мл раствора, которые были отмерены, могут быть разведены 15 мл воды) препаратом прополоскать ротовую полость. Полоскание следует проводить 2–3 раза в день.
Тантум Верде® раствор и спрей являются эффективными и безопасными средствами для лечения больных с тонзиллитами, фарингитами, ларингитами, после оперативных вмешательств и травм, у пациентов с гингивитами, глосситами, стоматитами, афтозными язвами, пародонтозом, пародонтитом.
В заключение следует отметить, что воспаление возникает как защитная реакция организма, направленная на элиминацию патогенного агента. Однако в случае неконтролируемой продукции цитокинов механизмы воспаления из защитных способны легко превращаться в повреждающие. Раннее назначение противовоспалительного препарата бензидамина гидрохлорида обеспечивает рациональный контроль над симптомами воспаления, способствует быстрому уменьшению клинических проявлений респираторной инфекции, снижает вероятность развития осложнений.
1. Субботина М.В. Боль в горле: возможные причины, диагностика и лечение // Лечащий врач. — 2010. — № 9 (19–24).
2. Рябова М.А. Боль в горле — всегда ли заболевание верхних дыхательных путей? // Справочник поликлинического врача. — 2010. — № 1. — С. 32-37.
3. Морозова С.В. Боль в глотке: причины и возможности медикаментозной терапии // РМЖ. — 2005. — Т. 13, № 21. — С. 1447-1452.
4. Быкова В.П. Миндалины лимфаденоидного глоточного кольца в системе мукозального иммунитета верхних дыхательных путей // Тез. Всероссийской конференции с международным участием «Проблема реабилитации в отоларингологии». — Самара, 2003. — С. 344-345.
5. Лихачев А.Г. Болезни уха, горла и носа. — М.: Медицина, 1985. — 248 с.
6. Туровский А.Б. и соавт. Острый тонзиллофарингит // РМЖ. — 2009. — Т. 17, № 19.
7. Spinks A., Glasziou P.P., Del Mar C.B. Antibiotics for sore throat // Cochrane Database of Systematic Reviews. — 2013. — 11: CD000023.
8. Середа Е.В. Современные принципы противовоспалительной терапии при хронических воспалительных заболеваниях у детей // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т. 1, № 2. — С. 35-36.
9. Овчинников Ю.М., Свистушкин В.М., Никифорова Г.Н. Рациональное местное лечение при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей // Инфекции и антимикробная терапия. — 2000. — Т. 2, № 6. — С. 3-6.
10. Симбирцев А.С. Цитокины — новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. — 2002. — № 1. — С. 9-16.
11. Серебренникова С.Н., Семинский И.Ж. Роль цитокинов в воспалительном процессе // Сибирский медицинский журнал. — 2008. — № 6. — С. 5-8.
12. Steven M., Opal M.D., Vera A., De Palo M.D. Anti-Inflammatory Cytokines // CHEST. — 2000. — 117. — 1162-72, 436.
13. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Цитокины и воспаление. — 2002. — Т. 1, № 1. — С. 5-8.
14. Steele C., Fidel P.L. Cytokine and chemokine production by human oral and vaginal epithelial cells in response to Candida albicans // Infec. Immun. — 2002. — Vol. 70, № 2. — Р. 577-583.
15. Ferrante A., Nandoskar M., Bates E.J. et al. Tumor necrosis factor beta (lymphotoxin) inhibits locomotion and stimulates the respiratory burst and degranulation of neutrophils // Immunology. — 1988. — 63. — 507-12.
16. Schneider J.J., Unholzer A., Schaller M., Schfer-Korting M., Korting H.C. J. Human defensins // Mol. Med. — 2005 Aug. — № 83 (8). — Р. 587-595.
17. Schweizer A., Feige U., Fontana A. et al. Interleukin-1 enhances pain reflexes: mediation through increased prostaglandin E2 levels // Agents Actions. — 1988. — 25. — 246-251.
18. Jaheway C.A., Travers P. Immunology: The immune system in health and sisease. — Second ed. — Publishing Inc, 1996.
19. Sironi M. et al. Inhibition of inflammatory cytokine production and protection against endotoxin toxicity by benzydamine // Cytokine. — 1996. — 8(9). — 710-6.
20. Griswold D. et al. Differentiation in vivo of classical non-steroidal anti-inflammatory drugs from cytokine suppressive anti-inflammatory drugs and other pharmacological classes using mouse tumour necrosis factor alpha production // Drugs Exp. Clin. Res. — 1993. — 19 (6). — 243-8.
21. Modйer T. et al. Benzydamine reduces prostaglandin production in human gingival fibroblasts challenged with interleukin-1 beta or tumor necrosis factor alpha //Acta Odontol. Scand. — 1999. — 57(1). — 40-5.
22. Simard-Savoie S. Topical anaesthetic activity of benzydamine // Curr. Ther. Res. — 1978. — 23. — 734-45.
23. Matthews R. et al. Clinical evaluation of benzydamine, chlorhexidine, and placebo mouthwashes in the management of recurrent aphthous stomatitis // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. — 1987. — 63 (2). — 189-91.
24. Mangano G. et al. Benzydamine Local Anestetic Activity And [3h]-Batrachotoxin Binding Sites. — Italian Society of Pharmacology, 2003.
25. Prats G. Study of Benzydaminein-vitro Activity against different bacterial strains of clinical interest. — Servicio de Microbiologia, Hospital de Sant Pau, Barcelona, Spain, 2001.
26. Pina-Vaz C. et al. Antifungal Activity of local anaesthetic against Candida Species // Infectious Diseaes in obstetrics and gynecology. — 2000. — 8. — 124-37.
27. Froom J. et al. Benzydamine oral rinse for sore throat // Curr. Ther. Res. — 1979. — 26. — 856-61.
28. Kazdan N. Benzydamine HCL oral rinse and gargle in the treatment of acute pharyngitis. — Inter Canada Pharmaceuticals, 1977.
29. Schachtel B. et al. A randomized double-blind controlled study to determine the analgesic action and tolerance of benzydamine oral rinse in adults with acute sore throat. — 1998.
30. Gananca M. et al. Estudo comparative o entre cloridrato de benzidamina versus hexamidin aassociadaao cloridrato de tetracaina no tratamento topico das amigdalites // Rev. Bras. Med. — 1988. — 45. — 66-8.
31. Dogğan N. et al. The Effects of Topically Applied Benzydamine Hydrocholoride on Postoperative Sore Throat Due to Intubation // Turk Anesteziyolojive Reanimasyon Dernegi Dergisi. — 2004. — 32 (1). — 22-6.
32. Kati I. et al. Does benzydamine hydrochloride ap¬plied preemptively reduce sore throat due to laryngeal mask airway? // Anesth. Analg. — 2004. — 99(3). — 710-2.
33. Agarwal A. et al. An evaluation of the efficacy of aspirin and benzydamine hydrochloride gargle for attenuating postoperative sore throat: a prospective, randomized, single-blind study // Anesth. Analg. — 2006. — 103 (4). — 1001-3.
34. Raj T.B., Wickham M.H. The effect of benzydamine hydrochloride (Difflam) spray on post-tonsillectomy symptoms: a double blind study // J. Laryngol. Otol. — 1986. — 100. — 303-6.
35. Chudoba V.A. Benzydamine hydrochloride: oral rinse for chronic pharyngitis in tonsillectomized patients // Mod. Med. Canada. — 1983. — 38. — 1388-92.
36. Kim J. Benzydamine HCl, a new agent for the treatment of radiation mucositis of the oropharynx // Am. J. Clin. Oncol. — 1986. — 9(2). — 132-4.
37. Epstein J. Benzydamine HCl for Prophylaxis of Radiation- Induced Oral Mucositis // Cancer. — 2001. — 92. — 875-85.
38. Sironi M. et al. Differential effect of benzydamine on pro-versus anti-inflammatory cytokine production: lack of inhibition of interleukin-10 and interleukin-1 receptor antagonist // Int. J. Clin. Lab. Res. — 2000. — 30 (1). — 17-9.
39. Epstein J. Prevention of oral mucositis in radiation therapy: a controlled study with benzydamine hydrochloride rinse // Int. J. Radiation. Oncology Biol. Phys. — 1989. — 16. — 1571-5.
40. Scully C., Epstein J., Sonis S. Oral mucositis: a challenging complication of radiotherapy, chemotherapy, and radiochemotherapy: part 1, pathogenesis and prophylaxis of mucositis // Head Neck. — 2003. — 25(12). — 1057-70.
41. Rubenstein E. et al. Clinical practice guidelines for the prevention and treatment of cancer therapy-induced oral and gastrointestinal mucositis // Cancer. — 2004. — 1. — 100 (9 Suppl.). — 2026-46.
42. Keefe D. et al. Updated clinical practice guidelines for the prevention and treatment of mucositis // Cancer. — 2007. — 109 (5). — 820-31.
43. Turnbul R.S. Benzydamine Hydrochloride (Tantum) in the management of oral inflammatory conditions // Journal Can Den Assoc. — 1995. — 61 (2). — 127-34.
44. Edres M. Use of proprietary agents to relieve recurrent aphthousstomatits // British Dental Journal. — 1997. — 182. — 144-6.
45. Yankell S. Evaluation of Benzydamine HCL in patients with aphthous Ulcers // Compend Contin Educ. Dent. — 1981. — 2 (1). — 14-6.
46. Matthews R. Clinical evaluation of benzydamine, chlorhexidine, and placebo mouthwashes in the management of recurrent aphthous stomatitis // Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. — 1987. — 63 (2). — 189-91.
47. Engles I. Vertraglichkeits studiemit Tantum Verde gurrgellosung. — Med. Welt, 1980.
48. Великорецкая М.Д., Старостина Л.С. Эффективность местной терапии заболеваний полости рта и глотки у детей с соматической патологией // Педиатрия. — 2010. — № 4.
49. Крюков А.И., Туровский А.Б. Симптоматическая терапия при некоторых заболеваниях лор-органов // Справочник поликлинического врача. — 2005. — Т. 4, № 4. — С. 24-28.