Журнал «Медицина неотложных состояний» 8 (55) 2013

Статья опубликована на с. 35-40

Столбняк (Tetanus) — одно из самых тяжелых инфекционных заболеваний, вызываемое Clostridium tetani. В Украине частота заболевания в 2010 г. — 0,04 случая на 100 000 населения, в 2013 году — 3 случая заболевания столбняком в мае и 5 случаев — с начала календарного года, что составляет 0,01 на 100 000 населения. В июне 2013 года зарегистрирован 1 случай заболевания [1–5]. Высокая летальность в сочетании с благоприятно низкой заболеваемостью в Украине указывает на важность постоянного обновления с современных позиций знаний о лечении столбняка, что и является целью данного сообщения.

Возбудитель столбняка Clostridium tetani — грамположительные палочки, анаэроб, развивается в инфицированных глубоких ранах в ассоциации с гноеродными микроорганизмами, не проявляет протеолитических свойств [1, 2].

Столбнячная палочка вырабатывает экзотоксин (тетанотоксин), по силе действия уступающий только ботулиническому токсину; летальная доза тетанотоксина для человека — менее 2,5 нг/кг (0,2–0,3 мг). Столбняк — неконтагиозная инфекция. Механизм заражения раневой — повреждения покровных тканей, которые загрязняются зараженными почвой или пылью. Заболевание чаще регистрируется у лиц мужского пола (соотношение 2,5 : 1), причем такая закономерность сохраняется даже у новорожденных [1, 2].

После проникновения возбудитель размножается только в зоне инокуляции, но образующийся экзотоксин проникает в кровь, лимфу и периневральные пространства. Экзотоксин содержит три фрагмента: тетаноспазмин (наиболее агрессивная фракция токсина), тетанолизин и низкомолекулярную фракцию [1].

Основные клинические проявления столбняка обусловлены избирательным действием тетаноспазмина на вставочные нейроны центральной нервной системы (ЦНС). Из места инокуляции тетаноспазмин в течение 2–14 суток по осевым цилиндрам двигательных нервов перемещается в нейроны спинного мозга, затем проникает во вставочные (ингибиторные/тормозные) нейроны ЦНС, нарушает высвобождение ингибиторных медиаторов (глицина и гамма­аминомасляной кислоты (ГАМК)) в синаптическую щель, следствием чего является нарушение координации эфферентных рефлекторных дуг, что обусловливает тоническое напряжение поперечно­полосатой мускулатуры. Тетаноспазмин поражает также вегетативную нервную систему и ретикулярную формацию [6–10].

Тетанолизин вызывает гемолиз эритроцитов, может разрушать лейкоциты, обладает кардиотоксическими свойствами. Низкомолекулярная фракция тетанотоксина повышает концентрацию ацетилхолина в нервно­мышечных соединениях и также может вызывать гемолиз эритроцитов [1, 2, 10].

Инкубационный период длится от 1 до 21 суток (в среднем 1–2 недели), в отдельных случаях — превышает 30 суток. Доказано, что при инкубации в 1 неделю летальность составляет 75,5 %, 2 недели — 49,4 %, 3 недели — 31,9 % и 4 недели и более — 18,8 %. Ухудшают прогноз выздоровления: краткий период начальных проявлений (от первых симптомов до появления генерализованных судорог — период Коула) — менее 5 дней, позднее начало лечения (в первую очередь противостолбнячным человеческим иммуноглобулином (ПСЧИ), противостолбнячной сывороткой (ПСС)), частые генерализованные судороги (несколько в течение часа), заражение через рану в области головы, столбняк новорожденных, усиленная мышечная нагрузка в инкубационном периоде, заражение в мышечной области тела [1, 2, 11, 12].

Патогенез, клиническую картину, классификации и профилактические мероприятия следует рассмотреть по данным специальной литературы [1, 2, 7, 8, 12].

По степени распространенности выделяют генерализованный столбняк и местный столбняк в двух клинических формах: локальное поражение в области раны (местный гипертонус и локальные судороги) и бульбарный столбняк с поражением центров продолговатого мозга, с избирательным поражением мышц лица, шеи, глотки и гортани, сосудодвигательного и дыхательного центров. Местный столбняк встречается редко и, как правило, без лечения переходит в генерализованную форму.

Дифференциальная диагностика проводится между такими заболеваниями, как гипокальциемическая тетания, эпилепсия, хорея, менингит, энцефалит, субарахноидальное кровоизлияние, отравление стрихнином, бешенство, сепсис, побочные эффекты лекарственных препаратов.

Больные столбняком обязательно госпитализируются в отделения интенсивной терапии общего или инфекционного профиля. Большое значение имеет организация охранительного режима, ухода и лечебного питания больных [1, 2, 7, 8].

В настоящее время в Украине наиболее легитимной схемой профилактики, диагностики и лечения столбняка является общедоступный Приказ МЗ Украины № 198 от 05.08.99 «Про вдосконалення профілактики, діагностики та лікування правця» [12]. В качестве дополнения основные пункты современной диагностики и лечения данной патологии приведены ниже.

В большинстве случаев диагноз столбняка основывается не на лабораторных данных, а на клинических. Обнаружение столбнячной палочки в ране далеко не всегда дает основание ставить диагноз «столбняк», так как она обнаруживается примерно у 30 % травмированных.

У 85–90 % больных уже в первый день заболевания появляется тризм, у остальных 10–15 % — не позже 2–3­го дня. На 2–3­й день заболевания у абсолютного большинства больных возникает «сардоническая» улыбка вследствие тонического сокращения мимической мускулатуры. В 1–2­й, реже на 3­й день болезни появляются тонические сокращения длинных мышц спины, межреберных и шейных мышц, мышц живота. У 40–50 % больных появляются боли в глотке и затруднение при глотании. С большой частотой отмечают: постоянную мышечную боль, гипергидроз, гиперсаливацию, тахикардию, тахипноэ, тетанические судороги (периодически возникающие на фоне общего гипертонуса), повышенную чувствительность к различным внешним раздражителям (провоцирующим генерализованные судороги), сохранение сознания даже во время судорог [1, 2, 7, 8, 13].

Из ранних симптомов столбняка выделяют: тянущие и дергающие боли в области, окружающей рану, а иногда и в области всей конечности, обилие пота, не соответствующее температуре тела и другим явлениям болезни, боли в спине [1, 2, 11].

Возможности этиотропной терапии весьма ограничены. На фиксированный в тканях токсин не удается воздействовать никакими средствами. С целью предотвращения дальнейшего поступления тетанотоксина в месте инокуляции производится тщательная ревизия раны (или рубца), ее обработка, при возможности — забор тканей для микробиологического исследования [1, 7 ,8].

Лучшим антитоксическим средством, которое обеспечивает долгодействующую (период полувыведения 23 дня) циркуляцию антитоксина в крови при минимальной аллергизации организма, является противостолбнячный человеческий иммуноглобулин. Доза ПСЧИ, которая применяется с лечебной целью, составляет 500–10 000 МЕ. ПСЧИ вводится болюсно, внутримышечно, в отличие от лошадиной противостолбнячной сыворотки и лошадиного иммуноглобулина — без предварительной пробы на чувствительность. Терапевтическая доза — от 3000 до 6000 ME, должна быть разделена и введена в разные области тела. Параллельное введение столбнячного анатоксина нецелесообразно, поскольку способствует связыванию введенных антител [1, 12–14].

В соответствии с приказом МЗ Украины № 198 от 05.08.99 «Про вдосконалення профілактики, діагностики та лікування правця», с лечебной целью, как специфическое средство, применяется противостолбнячная сыворотка лошадиная, целесообразно наиболее раннее ее применение в дозе 500 МЕ/кг одномоментно внутривенно, для чего ее разводят изотоническим раствором NaCl или 5% глюкозой 1 : 10 [12].

Встречаются иные формулировки, которые больше совпадают с текстом инструкции по применению противостолбнячной лошадиной сыворотки: больному после пробы, в условиях возможности осуществления противошоковой терапии, в максимально ранние сроки от начала заболевания внутривенно вводят ПСС в дозе 100 000–200 000 МЕ, с последующим непосредственным медицинским наблюдением в течение 1 ч после введения препарата. С той же антитоксической целью может применяться противостолбнячный иммуноглобулин лошадиный до 10 000 МЕ. В повторном введении сыворотки и иммуноглобулина обычно необходимости не возникает, если обработка раны проведена радикально и новые порции токсина не поступают в кровь [15].

При антибиотикотерапии инфекционного заболевания, вызванного анаэробной грамположительной палочкой Clostridium tetani (столбняка), по данным зарубежной литературы, препаратом выбора является метронидазол (500 мг каждые 8 часов внутривенно 7–10 дней). Этому можно привести несколько объяснений: в отдельно проведенном рандомизированном исследовании пенициллин сопутствовал большей летальности, в инструкции к препаратам пенициллина указывается риск эпилептоподобных судорог, пенициллины обладают свойствами антагонистов хлор­ионных каналов ГАМК_А­рецепторов. Могут назначаться полусинтетические пенициллины в терапевтических дозах. В качестве антибиотиков резерва указываются эритромицин, тетрациклин, клиндамицин, хлорамфеникол [8, 16–20].

Основой интенсивной симптоматической терапии столбняка является активная противосудорожная терапия, коррекция гипоксии, нарушений водно­электролитного и кислотно­щелочного баланса [1, 2, 7, 8, 13, 21].

Наилучшие результаты при лечении гиперактивности скелетной мускулатуры достигаются путем применения бензодиазепинов: мидазолама (в/в инфузия 0,1–0,3 мг/кг/ч), диазепама (в/в 10–40 мг каждые 1–8 часов или до 40 мг/ч). В качестве адьюванта к терапии бензодиазепинами назначается морфин в дозах 20–180 мг/сут. В случаях, когда судорожный синдром не купируется, на фоне сохранения произвольной двигательной активности, показано применение мышечных релаксантов с переводом на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ). Допустимым считается применение фенобарбитала, тиопентала натрия, пропофола, аминазина. Интересны сведения об эффективном применении магния сульфата. Магнезиальная терапия требует тщательного мониторинга клинических и лабораторных критериев эффективности: адекватности спонтанного дыхания и системной гемодинамики, активности пателлярного рефлекса, поддержания терапевтического уровня ионов магния в плазме крови (2,5–4 ммоль/л). В качестве следующей ступени терапии, контролирующей гиперактивность скелетной мускулатуры, зарубежная литература указывает интратекальное введение баклофена и инфузию дантролена. Встречаются отдельные работы, указывающие на возможность применения ботулотоксина при столбняке в виде инъекций в отдельные группы мышц (m.masseter, m.temporalis и другие). В отношении всей симптоматической терапии, а в особенности терапии гипертонуса скелетной мускулатуры, в литературе указывается важность индивидуального подхода к лечению каждого больного на основе принципа минимальной достаточности и патогенетической обоснованности терапевтического воздействия, что подразумевает рациональные выбор и дозирование показанных препаратов и лечебных манипуляций [21, 22].

Нестабильность вегетативной нервной системы рекомендуется купировать назначением препаратов с короткими периодами действия. При выраженной тахикардии предлагается эсмолол. При первых признаках блокад в проводящей системе сердца, для купирования гиперсаливации и гиперсекреции назначается атропин в клинически эффективных дозах. При необходимости — установка искусственного водителя ритма.

При артериальной гипотонии назначается допамин или норадреналин. На основании результатов мониторинга производится коррекция расстройств водно­электролитного и кислотно­щелочного баланса.

В случаях тяжелого течения респираторная терапия по показаниям требует: раннего наложения трахеостомы, санации трахеобронхиального дерева, перевод на ИВЛ с учетом чрезвычайно повышенного газообмена у больных столбняком, профилактики, своевременного выявления и лечения ателектазов легких.

Тщательный мониторинг вероятности осложнений со стороны опорно­двигательного аппарата, выделительной системы, сердечно­сосудистой системы, органов желудочно­кишечного тракта позволяет своевременно выявить и начать лечение осложнений (переломы позвоночника, почечная недостаточность, тромбоэмболии, миокардит, стрессовые язвы) [7, 8, 13, 21, 22].

Таким образом, современную терапию столбняка кратко можно представить следующим образом:

1. Специфическая иммунотерапия одним из препаратов: противостолбнячный человеческий иммуноглобулин, лошадиный иммуноглобулин, лошадиная противостолбнячная сыворотка.

2. Купирование гиперактивности скелетной мускулатуры: диазепам, мидазолам, морфин, баклофен интратекально, дантролен, атракурий, векуроний и другие.

3. Антибактериальная терапия: метронидазол, цефалоспорины, а также возможны клиндамицин, эритромицин, тетрациклин.

4. Коррекция гемодинамики, водно­электролитного и кислотно­щелочного баланса: допамин, норадреналин, магния сульфат, инфузионная терапия, препараты калия, хлора.

5. Коррекция вегетативных расстройств: эсмолол, атропин.

6. Респираторная терапия: кислородотерапия, дренаж бронхиального секрета, ИВЛ, трахеостомия, бронхоскопия.

7. Профилактика и лечение осложнений столбняка.

8. Индивидуальный подход при лечении каждого больного, лечебное питание и охранительный режим.

В отделении острых отравлений КУЗ «Харьковская городская клиническая больница № 2» в июне 2013 года был достигнут благоприятный исход лечения больной с диагнозом: раневой генерализованный столбняк, течение средней тяжести. Высокая летальность при лечении столбняка, низкая заболеваемость указали на необходимость написания статьи в формате «Клинический случай», так как проведение клинического исследования на репрезентативной выборке представляется маловероятным.

Материалом статьи является анализ схемы проведенного лечения данной больной и его сопоставление с рекомендациями, которые существуют в настоящее время.

Больная Б. (62 года) доставлена по ургентным показаниям бригадой скорой медицинской помощи 23.05.13 с диагнозом направившего учреждения: реакция на введение столбнячного анатоксина. Аллергия на антибиотик? (Время от начала симптомов не указано.) Диагноз при госпитализации: столбняк? Аллергическая реакция на столбнячный анатоксин. Гипертоническая болезнь.

При поступлении: состояние средней тяжести, предъявляет жалобы на слабость, отечность лица, птоз, боль и судорожные подергивания в травмированной правой нижней конечности.

Инкубационный период составил 11 дней, что соответствует летальности 50–75 % и течению средней тяжести. Период Коула (период от первых симптомов до появления генерализованных судорог) составил 6 суток, что соответствует неблагоприятному прогнозу при учете данного прогностического признака. Госпитализация происходила на вторые сутки развернутых клинических проявлений, которые соответствовали 13­м суткам продуцирования и действия тетанотоксина из зоны инокуляции (правая подошвенная область).

Тяжелое состояние сохранялось на протяжении десяти суток — с 5­х по 12­е сутки (17–24­е сутки от заражения), и только к 13­м суткам лечения достигнута положительная динамика (25­й день с момента заражения). Положительная динамика состояния сохранялась еще 8 дней, после чего — на 20­й день стационарного лечения — больная была переведена в специализированное неврологическое отделение для реабилитации.

При анализе динамики артериального давления и частоты сердечных сокращений (АД, ЧСС) выявлено совпадение снижения значений этих параметров с АД 170/80 мм рт.ст., ЧСС 90 уд/мин и АД 150/100 мм рт.ст., ЧСС 112 уд/мин (1–2­й дни лечения) до АД 130/70 мм рт.ст., ЧСС 110 уд/мин (3­й день) и клинического ухудшения состояния на 3­й день стационарного лечения. В то же время первые клинические признаки улучшения состояния больной совпали с увеличением АД при нормальных значениях ЧСС на 13­е сутки лечения: с АД 130/70 мм рт.ст., ЧСС 100 уд/мин (12­й день) до АД 140/80 мм рт.ст., ЧСС 92 уд/мин (13­й день).

Диурез был нормальным на протяжении всего периода лечения, изредка с тенденцией к избытку (от 1700 мл на 7­й день до 3700 мл на 13­й день лечения). С 10­го дня произведено уменьшение объема инфузионной терапии с увеличением доли пер­оральной регидратации.

Данные электрокардиографии отличались стабильностью: синусовая тахикардия, гипертрофия миокарда левого желудочка (ГМЛЖ). Только на 7­е сутки лечения отмечена отрицательная динамика: синусовая тахикардия, ГМЛЖ, нарушение реполяризации. Через 5 дней нарушение реполяризации миокарда ликвидировалось без специфической кардиотропной терапии. Температура тела, при 4­кратном измерении в течение суток, за все время лечения превысила норму дважды, и то всего лишь до субфебрильных значений (37,0 °С). Лейкоцитоз, палочкоядерный сдвиг влево, гиперазотемия не были выявлены.

Таким образом, течение заболевания можно охарактеризовать как типичное: раневой путь заражения, пожилой возраст, инкубационный период 11 дней, первый симптом стадии развернутых клинических проявлений генерализованного столбняка — тризм, отмечены электрофизиологические признаки кардиотропного влияния тетанотоксина.

Безусловный интерес представляет взаимное отношение клинического течения заболевания и примененных препаратов.

Первоочередное введение антитоксического препарата выполнено по окончании первых суток стационарного лечения. По инструкции была введена ПСС в дозе 150 000 МЕ в виде инфузии, что не сопровождалось ухудшением состояния (возможна анафилактическая реакция).

Антимикробная терапия была осуществлена препаратами ципрофлоксацина и пенициллина, причем назначение пенициллина в дозе 6 млн ЕД в сутки совпало с первым днем ухудшения состояния больной (3­й день госпитализации, 15­й день инокуляции и продуцирования тетанотоксина).

Лечение гиперактивности скелетной мускулатуры осуществлялось введением сибазона, промедола и мидокалма. Препараты вводились со дня поступления на основании комбинации стратегий «по требованию» и «по расписанию». В результате состав и дозы миорелаксирующей терапии позволили сохранить самостоятельное дыхание с обеспечением достаточных оксигенации и элиминации углекислого газа больной — весь период лечения больная была в сознании, ориентирована, конструктивно сотрудничала с медперсоналом, осуществляла доступный объем движений. Максимальная доза сибазона, введенная в сутки, составила 120 мг, промедола — 100 мг. Наибольшая мощность антиконвульсантной терапии реализована на 4–6­е сутки лечения, что соответствует наибольшей тяжести клинических и лабораторных симптомов заболевания. В течение 7–8­х суток дозирование наркотических средств было уменьшено, а с 9­го дня лечения больная начала получать миорелаксант центрального действия — мидокалм в дозе 100 мг, что с 10­го дня позволило отказаться от назначения промедола. В результате из 21 дня лечения сибазон больная получала 16 дней, промедол — 10 дней, мидокалм — 7 дней.

С 1­го по 15­й день лечения больная получала фуросемид, что является одним из объяснений ежедневного нормального объема диуреза.

Таким образом, благоприятный исход лечения столбняка в данном клиническом случае, вероятнее всего, был обусловлен рядом факторов:

1. С первого дня заражения больная получала антибиотик (из анамнеза на догоспитальном этапе).

2. ПСС с лечебной целью введена в кратчайшие (социально обусловленные) сроки.

3. Обеспечено рациональное мультимодальное лечение гиперактивности скелетной мускулатуры.

4. Вводился бактерицидный препарат (пенициллин), к которому Cl.tetani высокочувствительна.

5. Стратегия удержания больной на «нулевом» уровне водного баланса.

6. Преемственность и высокий уровень работы медперсонала.

К факторам, которые усугубляли прогноз, можно отнести: выбор антимикробного препарата с проконвульсантными свойствами (пенициллин), наличие возрастных изменений и сопутствующей патологии, отсутствие возможности на госпитальном этапе удаления из места внедрения возбудителя, так как рана зажила без признаков рубцевания.

Приведенный клинический случай успешного лечения столбняка показывает возможность свое­временного и современного уровня оказания специализированной помощи больным столбняком даже в условиях дефицита препаратов специфической для таких больных терапии (противостолбнячный человеческий иммуноглобулин, лошадиный иммуноглобулин, баклофен для интратекального введения, дантролен).