Журнал «Здоровье ребенка» 5 (48) 2013

Двадцать первое столетие ознаменовалось значительным подъемом заболеваемости бронхиальной астмой, занимающей первое место среди хронических болезней органов дыхания: до 10 % населения страдает данной патологией. На распространенность и тяжесть течения бронхиальной астмы влияют многочисленные факторы: наследственность, микроокружение, климат, уровень развития общества, материальная обеспеченность, социальная и расовая принадлежность [1, 10, 11]. Несмотря на то, что бронхиальная астма рассматривается сегодня как заболевание, поддающееся лечению и эффективной профилактике обострений, полный контроль над ее течением не достигнут. Приступы бронхиальной астмы, протекающие с частыми обострениями, потерей трудоспособности, значительно влияют на качество жизни ребенка, вызывая ограничение физических нагрузок, частые приступы затрудненного дыхания в ночные часы, обращения за неотложной помощью, длительные госпитализации [2, 15]. Одной из причин данной ситуации является гиподиагностика заболевания и, как следствие, позднее установление диагноза.

Современная концепция рассматривает бронхиальную астму как хронический воспалительный процесс в бронхиальном дереве, характер которого регулируется различными клеточными элементами: эозинофилами, тучными клетками, Т­лимфоцитами, макрофагами и каскадом медиаторов [3]. Хроническое воспаление респираторного тракта рассматривается как центральный фактор патогенеза и клинических симптомов бронхиальной астмы, приводящий к обструкции и гиперреактивности дыхательных путей, являющихся главными отличительными признаками заболевания и характеризующихся наличием дисплазии и десквамации эпителия, увеличением числа бокаловидных желез, миграцией воспалительных клеток и продукцией различных медиаторов воспаления [4]. Воспалительный процесс затрагивает все структурные элементы стенки бронхиального дерева: эпителиальный слой, базальную мембрану, бронхассоциированные лимфатические узлы, сосуды, гладкие мышцы бронхов. Патогенетические механизмы при атопической форме бронхиальной астмы опосредуются через дегрануляцию тучных клеток, эозинофилов, базофилов, вследствие IgE­опосредованной аллергической реакции «антиген — антитело». Повышение уровня общего IgE и наличие IgE­антител к экзогенным аллергенам в сыворотке крови являются основными маркерами сенсибилизации. Тучные клетки и базофилы занимают центральное место в развитии аллергической реакции — они имеют большое количество гранул, содержащих гистамин, а также на их мембране находятся высокоаффинные рецепторы к IgE. Большая часть общего IgE фиксирована на высокоаффинном рецепторе мембраны тучных клеток и базофилах. При распознавании поступившего аллергена антителами, фиксированными на тучных клетках, происходит агрегация IgE и реагирование высокоаффинных рецепторов, что запускает каскад активации тучных клеток и базофилов и секрецию активных медиаторов аллергии [1, 10, 11]. В процессе активации тучных клеток и базофилов секретируются различные биологически активные вещества: преформированные (депонированные в гранулах) и синтезируемые de novo. Так, гистамин повышает сосудистую проницаемость и сокращение гладкой мускулатуры бронхов, усиливает продукцию слизи. Роль нейтральных протеаз (триптаза, химотриптаза, карбоксипротеаза), также участвующих в аллергическом воспалительном процессе, не ясна.

Из других активных веществ, синтезируемых de novo, известны липидные: лейкотриены C4, D4, E4, так же, как и гистамин, повышающие сосудистую проницаемость, сокращающие гладкую мускулатуру бронхов и усиливающие продукцию слизи; лейкотриен В4, вызывающий хемотаксис нейтрофилов; простагландины D2 и F2, сокращающие гладкую мускулатуру бронхов; тромбоксан А2, вызывающий вазоконстрикцию, сокращающий гладкую мускулатуру бронхов и способствующий агрегации тромбоцитов; фактор активации тромбоцитов, повышающий сосудистую проницаемость, сокращающий гладкую мускулатуру бронхов, вызывающий хемотаксис и активацию эозинофилов и нейтрофилов; цитокины: интерлейкин­4, стимулирующий гуморальный и угнетающий клеточный иммунный ответ, способствующий переключению В­клеток на синтез IgE, активирующий фибробласты, интерлейкин­5, способствующий активации эозинофилов; фактор некроза опухоли , стимулирующий экспрессию молекулы адгезии эндотелиальными клетками.

Эозинофилы также играют немаловажную роль в развитии хронического воспаления в респираторном тракте при бронхиальной астме. При обострении заболевания наблюдается активация эозинофилов и синтез высокотоксичных медиаторов воспаления, таких как основной протеин и эозинофильный катионный протеин. Наличие последнего в биологических средах организма является достоверным маркером аллергического воспаления.

Факторами, которые играют немаловажную роль в развитии хронического воспаления в респираторном тракте, секретируя провоспалительные цитокины и хемокины, являются и эпителиальные клетки в активированном виде [1, 10, 11].

В настоящее время реальный интерес представляет изучение и исследование воспалительного неаллергического механизма формирования бронхиальной астмы и рекуррентных форм острого обструктивного бронхита у детей, т.е. развития неиммунного, не IgE­опосредованного воспалительного процесса, в частности роли лейкотриенов в генезе бронхообструктивного процесса. Лейкотриены являются сильными спазмогенами гладких мышц дыхательных путей и кишечника.

Известно, что лейкотриены продуцируются различными воспалительными клетками, участвующими в патогенезе бронхиальной астмы, включая эозинофилы, тучные клетки, макрофаги, моноциты [5]. Лейкотриены А4, В4, С4, D4, Е4 синтезируются по липоксигеназному пути из мембраносвязанной арахидоновой кислоты во время клеточной активации с участием фермента 5­липоксигеназа. Арахидоновая кислота синтезируется из полиненасыщенных жирных кислот под влиянием фермента фосфолипазы А2. Промежуточными метаболитами между полиненасыщенной жирной кислотой и арахидоновой кислотой являются линолевая и линоленовая кислоты, превращающиеся в арахидоновую кислоту под действием ­6 и ­3 жирных кислот, которые и определяют качественный состав как арахидоновой кислоты, так и лейкотриенов. Гиперпродукция или ускоренное производство лейкотриенов начинается при взаимодействии клеток, способных синтезировать лейкотриены, а именно эозинофилы, тучные клетки, макрофаги, моноциты, с комплексом «антиген — антитело» или комплексом «IgE — антитело».

Последние исследования свидетельствуют, что преимущественная локализация фермента 5­липоксигеназы, участвующего в синтезе лейкотриенов А4, В4 С4, D4, Е4, — ядерная оболочка, где и происходит синтез лейкотриенов. Расщепление арахидоновой кислоты с ферментом 5­липоксигеназы приводит к образованию нестабильного промежуточного метаболита 5­гидропероксиэйкозатетраеновой кислоты, а затем нестабильного и неактивного лейкотриена А4. Гидролиз лейкотриена А4 приводит к образованию лейкотриена В4 с последующей биотрансформацией в лейкотриены С4, D4 и Е4. Клетки, имеющие полный ферментативный состав (эозинофилы, тучные клетки и базофилы), способны образовывать значительное количество сульфидопептидных лейкотриенов (С4, D4, Е4), а эндотелиальные клетки и тромбоциты, не имеющие данного фермента, но имеющие фермент лейкотриен С4­синтетаза, способны синтезировать лейкотриен С4 из лейкотриена А4, образованного нейтрофилами, благодаря механизму трансклеточного метаболизма. Лейкотриены опосредуют свое действие через специфический рецепторный механизм, посредством наличия в тканях лигандов для соответствующего лейкотриена.

В физиологических условиях существуют системы, ингибирующие синтез лейкотриенов [6, 12–14]. Тормозное действие на синтез лейкотриенов оказывает, в частности, липокортин — высокополимерный протеин, представленный в различных клетках, включая моноциты и нейтрофилы. Образование липокортина регулируется уровнем циркулирующих в организме кортикостероидов, индуцирующих его образование. Действие липокортина связано с ингибированием активности фосфолипазы A2, в связи с чем тормозится высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов и таким образом блокируется образование лейкотриенов. Активность липоксигеназы регулируется гидроперекисями жирных кислот, которые даже в небольших количествах активируют эти ферменты. При этом патологический сигнал нарастает по механизму порочного круга. Механизм возвращения функционирования системы к физиологическому уровню, по­видимому, связан с аутокатализом и аутоингибированием ферментов, для воспроизводства которых требуется определенное время [6, 12–14].

Основное место синтеза лейкотриенов — легкие, аорта и тонкий кишечник, фермент 5­липоксигеназа обнаружен в эпифизе. Известно, что эпифиз является основным источником мелатонина, синтез которого в пинеалоцитах происходит в темноте и резко снижается на свету. Исследования показали, что мелатонин подавляет экспрессию гена фермента 5­липоксигеназы. Данный механизм описан в В­лимфоцитах человека, но, по­видимому, является универсальным механизмом контроля за продукцией лейкотриенов, так как удаление эпифиза приводило к увеличению экспрессии м­РНК фермента 5­липо­ксигеназы в гиппокампе крыс [6, 12–14]. Наиболее интенсивно синтез лейкотриенов осуществляется альвеолярными макрофагами под влиянием различных вирусов, бактерий, эндотоксинов.

Лейкотриены играют важную роль в развитии бронхиальной астмы и рекуррентных форм острого обструктивного бронхита у детей, вызывая отек слизистой оболочки дыхательных путей вследствие выхода из сосудов жидкости и белка, увеличение секреции мокроты, спазм дыхательной мускулатуры. Кроме того, лейкотриены могут способствовать возникновению инфильтрации стенки бронхов клетками воспаления, особенно эозинофилами [7]. Эозинофильная инфильтрация стенки бронхов и выброс лейкотриенов формируют основу амплификационного механизма для привлечения лейкоцитов в дыхательные пути.

Лейкотриены обладают в 1000 раз большей бронхообструктивной активностью, чем гистамин in vitro, а его эффект в 2,5 раза продолжительнее, чем у гистамина, что и определяет не IgE­зависимый путь развития бронхиальной астмы [8].

Таким образом, возникает необходимость определения новых подходов к лечению бронхиальной астмы. Одним из них подходов является угнетение или блокирование патофизиологических эффектов лейкотриенов. Существует два основных способа достижения данной цели — ингибирование образования лейкотриенов и блокирование специфических рецепторов к лейкотриенам, что снижает их влияние на воспалительный процесс. В связи с этим антилейкотриеновые препараты могут быть разделены на две группы: ингибиторы синтеза лейкотриенов и блокаторы специфических лейкотриеновых рецепторов. Препараты первой группы, к которым относится зилеутон, опосредуют свой эффект, блокируя фермент 5­липоксигеназу, тем самым предотвращая синтез лейкотриенов из арахидоновой кислоты. Препараты второй группы, к которым относятся зафирлукаст, пранлукаст, монтелукаст, селективно блокируют лейкотриеновые рецепторы, тем самым уменьшая процесс связывания лейкотриенов с соответствующим рецептором, снижая патофизиологический эффект лейкотриенов. Антилейкотриеновые препараты приводят к уменьшению симптомов астмы, снижают частоту обострений, восстанавливают трудоспособность, улучшают качество жизни, а также количество обращений за неотложной помощью [9, 16–20].

Таким образом, лейкотриены играют важную роль в процессе возникновения воспаления в бронхиальном дереве при бронхиальной астме и рекуррентных формах острого обструктивного бронхита у детей, что определяет изучение причин, вызывающих их гиперпродукцию и активацию лейкотриеновых рецепторов, и разработку методов их торможения и блокирования рецепторов.