Газета «Новости медицины и фармации» 20-22, 2012

Антифосфолипидный синдром (АФС) — клинико­иммунологический симп­томокомплекс, включающий рецидивирующие тромбозы, привычное не­вынашивание беременности, различные поражения нервной системы, тромбоцитопению, кожные изменения и др. [2, 4, 6].

В основе развития клиники АФС лежит невоспалительный аутоиммунный процесс, характеризующийся выработкой антител к фосфолипидам — универсальным компонентам важнейших структур организма — клеточных мембран и митохондрий, которые участвуют в формировании цитолеммы тромбоцитов, эритроцитов, эндотелия сосудов, клеток нервной ткани. Существует несколько классов мембранных фосфолипидов, различающихся по структуре и иммуногенности. Наиболее распространенные в организме нейтральные фосфолипиды — фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин. Отрицательно заряженные (анионные) фосфолипиды — фосфатидилсерин, фосфатидилглицерин, фосфатидилинозитол и кардиолипин (дифосфатидилглицерол) — локализуются на внутренней поверхности биомембран и экспонируются в процессе клеточной активации.

Антитела к фосфолипидам (аФЛ) — это гетерогенная популяция органонеспецифических аутоантител, реагирующая с отрицательно заряженными, реже — с нейтрофильными фосфолипидами, фосфолипидсвязывающими белками, антигенными детерминантами фосфолипидных компонентов коагуляционного каскада, мембран эндотелия, тромбоцитов, глии нерв­ных клеток [2, 7, 10], что и объясняет полиморфизм клинических проявлений антифосфолипидного синдрома. АФЛ могут образовываться под влиянием как экзогенных, так и эндогенных факторов. Экзогенная стимуляция в большинстве своем связана с инфекционными агентами. Эндогенные стимуляторы образования аФЛ могут возникать при некоторых аберрантных иммунорегуляторных реакциях, которые сопровождают аутоиммунные нарушения. Несмотря на многочисленные исследования, механизм действия аФЛ и обусловленные ими клинические проявления до конца не изучены [3, 13, 14].

Изучение аФЛ началось еще в 1906 г., когда Вассерманом был разработан серологический метод диагностики сифилиса (реакция Вассермана). В начале 1940­х годов было обнаружено, что основным компонентом, с которым реагируют антитела («реагины») в реакции Вассермана, является отрицательно заряженный фосфолипид кардиолипин. Разработка E.N. Harris [15] методов радиоиммунологического и иммуноферментного анализа (ИФА) для определения антител к кардиолипину (аКЛ) способствовала расширению исследований, касающихся роли аФЛ при заболеваниях человека. В 1986 г. группа английских исследователей во главе с ревматологом G.R.V. Hughes описала новый симптомокомплекс, названный антифосфолипидным синдромом.

В 1994 г. на VI Международном симпозиуме по изучению антифосфолипидных антител было предложено называть АФС синдромом Hughes, внесшего наибольший вклад в изучение этой проблемы. В Лондоне организовано международное общество по изучению этого синдрома (Hughes Syndrome Foundation), членами которого являются и авторы данной статьи; в интернете открыт сайт: http://www.hughes­syndrome.org.

В связи с многообразием клинических проявлений АФС на сегодняшний день — междисциплинарная проблема, широко изучаемая во всем мире исследователями различных медицинских специальностей: неврологами, ревматологами, кардиологами, акушерами­гинекологами, дерматологами и др. Большой вклад в изучение АФС в России внесли Л.А. Калашникова (невролог), Е.А. Насонов (ревматолог), Т.М. Решетник (ревматолог), З.С. Баркаган (гематолог) и др. В Украине в 1990­е годы первые публикации об изучении АФС принадлежат профессору­гинекологу Т.Н. Деминой и профессору­неврологу С.К. Евтушенко и его ученикам [1–3]. Итогом многолетней работы по изучению неврологических аспектов АФС на базе Донецкого национального медицинского университета стали завершенные в 2003 г. диссертационные исследования, защищенные под руководством проф. С.К. Евтушенко: «Роль антифосфолипидных антител в развитии цереброваскулярной патологии у лиц молодого возраста» (М.Ф. Иванова), «Церебральный паралич у детей, рожденных от матерей с серопозитивным и серонегативным вариантом антифосфолипидного синдрома» (М.А. Москаленко). В 2004 году профессор С.К. Евтушенко посетил в Лондоне клинику проф. G. Hughes, ознакомился с работой лаборатории, самого фонда, редакцией журнала Lupus, в котором публикуются работы, связанные с системными заболеваниями соединительной ткани, АФС. В последующие годы выросло число опубликованных украинскими авторами работ.

Проблема взаимосвязи воспалительных и невоспалительных изменений при АФС является предметом изучения, так как затрагивает вопросы дифференциальной диагностики с рядом заболеваний, включая системные васкулиты, атеросклероз, а также вопросы выбора патогенетически обоснованной терапии. В связи с этим длительное время велась дискуссия о том, куда относить АФС: к заболеваниям соединительной ткани, васкулитам или к заболеваниям крови.

В настоящее время АФС рассматривается в качестве системной васкулопатии, на развитие которой влияет сложное взаимодействие эндотелиальных клеток, тромбоцитов и системы гемостаза. Согласно современным представлениям АФС относят к тромбофилиям [7].

Тромбофилия (thrombophilia; тромбо­ +греч. philia — любовь, склонность) — патологическое состояние кровеносной системы, возникающее на фоне нарушения свойств и состава крови и ведущее к возникновению тромбоэмболии кровеносных сосудов (в основном венозных) и рецидивирующих тромбозов [7].

Выделяют две основные группы тромбофилий:

1. Обусловленные нарушением клеточного состава и реологических свойств крови. К развитию этой группы тромбофилий приводят следующие состояния:

- сгущение крови, избыток форменных элементов (тромбоцитемия, эритроцитоз, полицитемия);

- изменение формы эритроцитов (серповидно­клеточная анемия);

- повышение вязкости плазмы (криоглобулинемия, болезнь Вальденстрема, миеломная болезнь).

2. Возникающие вследствие первичных нарушений гемостаза. К этой группе относятся состояния, обусловленные избытком или недостатком факторов свертывания:

- виды тромбофилий, связанные с резким увеличением агрегационной функции тромбоцитов (а также с нарушением равновесия в плазме крови между ингибиторами агрегации и стимуляторами);

- тромбофилии, возникающие в связи с гиперпродукцией и гиперактивностью фактора Виллебранда (один из основных факторов свертывания крови);

- тромбофилии, являющиеся следствием нехватки или патологии физиологических антикоагулянтов — белков С и S, антитромбина III;

- другие тромбофилии, связанные с нехваткой или патологией факторов свертывания крови и основных структурных компонентов калликреин­кининовой и фибринолитической системы (в частности, дефицит активатора плазминогена, фактора XII, высокомолекулярного кининогена, плазменного прекалликреина, целый список молекулярных патологий фибриногена).

Все виды нарушений состава крови и дефекты свертывающей системы крови могут быть как врожденными, так и приобретенными.

АФС относят к приобретенным тромбофилиям, хотя предметом дальнейшего изучения является все же врожденная предрасположенность. Согласно последним исследованиям получены данные о наследственной предрасположенности к АФС. Описаны случаи обнаружения клинико­лабораторных признаков синдрома в семьях больных АФС и аутоиммунными заболеваниями [9].

Вместе с тем причины развития АФС в настоящее время окончательно не выяснены [6, 13, 14].

В настоящее время выделяют два основных варианта АФС: первичный (ПАФС) и вторичный (ВАФС).

Первичным АФС называется идиопатически возникающая патологическая выработка аФЛ, которая может длительно протекать бессимптомно, а затем внезапно дебютировать венозными и/или артериальными тромбозами, спонтанными абортами и внутриутробной гибелью плода, livedo reticularis на коже туловища, рук, ног (бедер), тромбоцитопенией, мигренью, артериальной гипертензией, кардиопатией, нефропатией, безболезненно возникающими синяками и другими соматическими и неврологическими проявлениями. Обследование на антифосфолипидные антитела позволяет поставить диагноз первичного АФС.

Сочетание ишемических нарушений мозгового кровообращения и распространенного livedo reticularis на коже впервые было описано в 1965 г. английским дерматологом Снеддоном и получило название синдрома Снеддона, тогда еще не шла речь о его связи с аФЛ. На сегодняшний день исследования показали, что синдром Снеддона — вариант первичного идиопатического АФС.

Выработка аФЛ и развитие клиники АФС на фоне уже протекающих системных заболеваний (системная красная волчанка (СКВ), склеродермии, дерматомиозит, узелковый периартериит, ревматизм, другие артерииты — Вегенера, неспецифический аортоартериит Такаясу, синдром Kohlmeier — Degos, синдром Churg — Strauss и др.), а также других аутоиммунных, гематологических, ряда инфекционных и онкологических заболеваний, применения целого ряда лекарственных препаратов (дифенин, пропранолол, амоксицил­лин, этосукцимид, депакин, фенотиазин и др.), контрацептивных средств являются признаком вторичного АФС.

Как первичный, так и вторичный АФС — это результат антифосфолипид­ассоциированной тромбофилической васкулопатии различной локализации (с локализацией в различных органах). Оба синдрома имеют сходные клинические проявления, но первичный наблюдается более чем в половине случаев, вторичный чаще развивается на фоне невысокой активности основного заболевания.

Ввиду многообразия клинических проявлений, расширения спектра иммунологических маркеров АФС с 1986 года неоднократно рассматривался вопрос критериев диагностики АФС: в 1992 г. D. Alarcon­Segovia и соавт. предложены критерии диагностики АФС при системной крас­ной волчанке [11], в октябре 1998 г. на VIII Международном симпозиуме по изу­чению АФС в Саппоро (Япония) были утверждены саппоровские критерии АФС [17]. В настоящее время приняты дополненные критерии диагностики АФС в соответствии с последним пересмотром на 11^th International Congress on Antiphospholipid antibodies (Сидней, Австралия, 2004 г.) [16], они включают следующие клинические и лабораторные критерии.

Клинические критерии:

1) сосудистый тромбоз — один или более клинических эпизодов тромбоза артерий, вен или мелких сосудов в любой ткани или органе;

2) патология беременности: один или более случаев внутриутробной гибели морфологически нормального плода после 10­й недели гестации; один или более случаев преждевременных родов морфологически нормального плода до 34­й недели гестации из­за выраженной преэклампсии/эклампсии или выраженной плацентарной недостаточности; три или более последовательных случая спонтанных абортов до 10­й недели гестации.

Лабораторные маркеры:

1) антикардиолипиновые антитела IgG­ и/или IgM­изотипов в сыворотке или плазме крови, присутствующие в среднем или высоком титре (более 40 G­ или М­фосфолипидных единиц или более 99 перцентилей), выявленные в 2 или более случаях в течение 12 недель стандартизированным методом иммуноферментного анализа;

2) волчаночный антикоагулянт (ВА) в плазме крови, выявленный в 2 случаях или более в течение 12 недель методом, соответствующим указаниям Международного общества тромбоза и гемостаза (Научная подкомиссия по волчаночному антикоагулянту/фосфолипидзависимым антителам);

3) антитела к b₂­гликопротеину I IgG­ и/или IgM­изотипов, выявленные в сыворотке или плазме крови в 2 случаях или более в течение 12 недель стандартизированным методом иммуноферментного анализа в соответствии с рекомендованными методиками.

Диагноз АФС устанавливается при наличии одного из клинических критериев и одного из лабораторных критериев в том случае, если первое лабораторное исследование выполнено в течение 12 нед. от момента клинических проявлений.

Хотя основными серологическими маркерами АФС являются антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт и антитела к b₂­гликопротеину I, в последнее время их все чаще дополняют определением титра антител к другим мембранным фосфолипидам (фосфатидилсерин, фосфатидилхолин и др.) как в отдельности, так и в сочетании, а также к связанным с этими фосфолипидами гликопротеинам (аннексин V и/или протромбин). Комплексное определение перечисленных антител обеспечивает большую вероятность иммунологического подтверждения неврологических нарушений, обусловленных достоверным АФС.

Для постановки диагноза АФС необходимо:

- подтверждать тромбоз инструментальными (допплерография, ангиография) или морфологическими методами (отсутствие выраженной воспалительной инфильтрации сосудистой стенки и периваскулярного пространства), за исключением поверхностных венозных тромбозов;

- акушерские нарушения при АФС не должны сочетаться с другими причинами, например с анатомическими дефектами матки, гормональными причинами, материнскими или отцовскими хромосомными нарушениями;

- определять аФЛ стандартными методами. Так, для определения аКЛ и антител к b2­гликопротеину I используется иммуноферментный анализ. Определение ВА осуществляется согласно рекомендациям Международного общества тромбоза и гемостаза и включает следующие этапы: выявление удлинения времени свертывания плазмы в фосфолипидзависимых тестах (активированное частичное протромбиновое время, каолиновое время, протромбиновое время, тесты с ядом гадюки Рассела, текстариновое время); подтверждение отсутствия его коррекции при смешивании с донорской плазмой и нормализации времени свертывания при добавлении фосфолипидов; исключение других коагулопатий [7, 13, 14]. Из­за методических трудностей исследования ВА, определения ВА уже на фоне терапии антикоагулянтами, учета низких уровней аКЛ и антител к b2­гликопротеину I нередко наблюдается гипердиагностика АФС.

В связи с этим актуальным является ­утвержденный приказ МЗ Украины № 626 от 08.10.2007 «Про затвердження клiнiчних протоколiв надання медичної допомоги хворим з iмунними захворюваннями» [5]. В нем представлен и клинический протокол оказания медицинской помощи больным с АФС, в котором согласно МКБ­10 АФС кодируют как R76.2 и относят к классу XVIII «Симптомы, признаки и отклонения от нормы, выявленные при клинических и лабораторных исследованиях, не классифицируемые в других рубриках» (R00­R99), подраздел «Отклонения от нормы, выявленные при исследовании крови, при отсутствии установленного диагноза» (R70­R79).

Если персистенция аФЛ не сопровождается развитием клинических проявлений данного синдрома в течение 5 лет от момента их обнаружения, диагноз АФС не выставляется, поскольку синтез аФЛ возможен и в норме, а низкий уровень антител нередко обнаруживается в крови здоровых людей, составляя от 1 до 9,9 % в популяции и увеличиваясь с возрастом [6, 7].

АФС может сочетаться с другими врожденными или приобретенными факторами риска развития тромбозов. Наибольшее значение для развития венозных тромбозов имеют травмы, хирургические вмешательства, иммобилизация, беременность и роды, но особенно — прием эстрогенсодержащих препаратов, высокий индекс массы тела, низкие уровни антитромбина III, протеинов С и S, гипергомоцистеинемия, генетические тромбофилии. Артериальные тромбозы связаны в первую очередь с атеросклерозом и его факторами риска: артериальной гипертензией, курением, сахарным диабетом, гиперлипидемией и ожирением.

Выделяют также варианты АФС [7]:

- катастрофический;

- гипопротромбинемический;

- микроангиопатический;

- с ДВС-­синдромом.

Наиболее тяжелую форму АФС представляет катастрофический антифосфолипидный синдром (КАФС). Он проявляется множественными тромбозами жизненно важных органов и развитием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН) на фоне высокого титра аФЛ [6, 12]. Этот синдром носит имя Ашерсона, который в 1992 г. впервые ввел в клиническую практику термин КАФС [12]. Хотя КАФС развивается менее чем у 1 % из всех пациентов с АФС, он является угрожающим жизни состоянием и требует неотложной терапии. Летальность при КАФС достигает 50 % [12]. Несмотря на то что изучению КАФС в последние годы уделяется пристальное внимание, часто КАФС не диагностируется и, следовательно, не применяются рекомендуемые методы терапии. Большое значение для понимания патогенеза КАФС имело учреждение в 2000 г. на Европейском форуме по аФЛ и АФС международного регистра КАФС, который доступен свободно в Интернете (http://www.med.ub.es/MIMMUN/FORUM/CAPS.HTM). По состоянию на июль 2006 г. регистр содержал информацию о 271 пациенте, перенесшем КАФС.

Характерными гистологическими изменениями при антифосфолипидной васкулопатии являются ангиоматоз, микротромбоз, дистрофия, некроз или десквамация эндотелиальных клеток, а также пролиферация клеточных элементов интимы. Биоптат кожно­мышечного лоскута берется из области предплечья, или бедра, или из измененных участков кожи — с сетчатым ливедо. Основным морфологическим изменением является диффузное поражение сосудов по типу васкулопатии, сопровождающееся отеком сосудистой стенки, микротромбозом, альтернативными и пролиферативными изменениями эндотелиоцитов. Обнаружение мононуклеарной инфильтрации стенок сосудов, дезорганизации соединительной ткани при ПАФС может служить прогностическим маркером последующей трансформации ПАФС в ВАФС. Однако в настоящее время не разработаны морфометрические критерии степени выраженности васкулопатии, их сопоставление с «активностью» АФС [6, 8].

Спектр клинических проявлений разнообразен. Условно их можно разделить на неврологические и неневрологические.

Основные неневрологические клинические проявления:

- кожные: livedo reticularis, кожные язвы, кожные некрозы и др.;

- кардиологические: описаны поражения клапанов сердца, которые варьируют от минимальных нарушений (небольшая регургитация, утолщение створок клапанов) до тяжелых пороков сердца и др.;

- гематологические — чаще всего в виде тромбоцитопении, обычно количество тромбоцитов снижается умеренно (50 000–100 000/мм³). Наблюдается также Кумбс­положительная гемолитическая анемия, реже встречается синдром Эванса (сочетание тромбоцитопении и гемолитической анемии);

- акушерские нарушения у женщин, прежде всего первичное невынашивание беременности, рецидивирующие необъяснимые спонтанные аборты в 1­м триместре или потеря плода во 2–3­м триместре;

- различные системные тромбозы: венозные и/или артериальные;

- печеночные (синдром Бадда — Киари, инфаркт печени), надпочечниковые (надпочечниковая недостаточность, болезнь Аддисона), глазные (тромбоз артерий сетчатки, атрофия зрительных нервов), почечные.

Основные неврологические клинические проявления: тромботические инфаркты, транзиторные ишемические атаки, мультиинфарктная деменция, острая ишемическая энцефалопатия, эмболический инсульт, венозные церебральные тромбозы, психозы, когнитивные нарушения, псевдорассеянный склероз, транзиторная глобальная амнезия, мигрень и мигренозный инсульт, эпилепсия, хорея, гемибаллизм, мозжечковая атаксия, спинальные синдромы (миелопатии, синдром Гийена — Барре, синдром передней спинальной артерии).

Перечисленные проявления АФС могут встречаться как в отдельности, так и в различных сочетаниях. Необходимо помнить, что АФС может манифестировать различными неврологическими нарушениями [13]: мигренью — 20 %, инсультом — 19,8 %; транзиторной ишемической атакой — 11 %; эпилепсией — 7 %; псевдорассеянным склерозом — 2,5 %; хореей — 1,3 %.

С клинической точки зрения для диагностики неврологических нарушений, обусловленных АФС, важна комплексная оценка анамнестических, клинических и лабораторных данных, что позволит правильно поставить диагноз и своевременно назначить патогенетическую терапию.

За последние 5 лет на базе клиники неврологии ГУ «ИНВХ им. В.К. Гусака НАМН Украины» (Донецк) было обследовано 95 человек в возрасте от 15 до 63 лет из числа больных с различными поражениями центральной нервной системы (ЦНС) и периферической нервной системы (ПНС) неуточненного генеза. У 63 пациентов данной группы некоторые виды поражений нервной системы (НС) нам удалось связать с АФС и выделить их отдельные формы. Из 63 человек (52 женщины, 11 мужчин) у 45 были диагностированы: цереброваскулярные нарушения в виде ишемических инсультов у 38 и ТИА у 7 человек, мигренозные головные боли — у 5, эпилептический синдром — у 3, синдром Рейно — у 3, синдром Гийена — Барре — у 1 человека, гиперкинетический синдром — у 2 больных, сосудистая деменция — у 1, синдромы: паркинсонизма — у 1, миастении — у 1, рассеянного склероза — у 1.

Для подтверждения антифосфолипид­ассоциированных васкулопатий, приводящих к поражению НС, использовали международные критерии диагностики АФС. Всем больным определяли аКЛ, ВА, антитела к b₂­гликопротеину I.

Общеклиническое обследование включало обязательный развернутый анализ крови, определение показателей фибриногена, пробы на активность ревматизма, LE­клетки, для подтверждения или исключения вторичного АФС определяли антиядерные антитела к ДНК.

Отобранных в исследуемую группу больных объединяло сочетание неврологических нарушений с другими неневрологическими проявлениями АФС, выявленными либо в результате углубленного сбора анамнеза (с акцентом на акушерский анамнез у женщин, выяснением проявлений перенесенных ранее системных заболеваний, заболеваний сердца, почек, сосудов, имеющиеся очаги хронической вирусной или бактериальной инфекции др.), либо с помощью дополнительного обследования.

У женщин в 92 % случаев встречались спонтанные выкидыши и внутриутробная гибель плода. У 50 больных (79 %) на коже было выявлено livedo reticularis, тромбозы вен нижних конечностей отмечены у 12 (19 %) больных, нарушение кровообращения в артериях глаза — у 2 (3 %), тромбоцитопения — у 12 (19 %) больных.

Иммунологическое подтверждение антифосфолипид­ассоциированных поражений НС получено у всех больных, при этом аКЛ в средних и высоких титрах обнаружены у 45 пациентов, ВА — у 12, антитела к b₂­гликопротеину I — у 10. Одновременно аКЛ и ВА — у 15 пациентов, аКЛ, ВА и антитела к b₂­гликопротеину I — у 9 пациентов.

Из 63 наблюдаемых больных антифосфолипид­ассоциированные поражения НС были проявлением первичного АФС у 45 человек, вторичного — у 18 человек (СКВ).

Таким образом, антифосфолипид­ассоциированные поражения ЦНС и ПНС характеризовались чрезвычайным многообразием, но при этом все поражения НС сочетались с другими неневрологическими проявлениями АФС и имели иммунологическое подтверждение в виде выявленных антифосфолипидных антител (аКЛ, и/или ВА, и/или антитела к b₂­гликопротеину I).

В лечении АФС и его неврологических проявлений мы успешно применяли антиагреганты (дипиридамол, клопидогрель, ацетилсалициловая кислота), антикоагулянты (сулодексид, варфарин), кортикостероиды (бетаметазон), иммуноглобулин внутривенно, препараты аминохинолинового ряда (гидроксихлорохин).

И все же диагностика неврологических проявлений АФС остается проблемной. Так, окончательно не определены распространенность в популяции и полный спектр неврологических проявлений АФС, особенности их клинического течения, связь с уровнем и спектром аФЛ. Диагностика АФС особенно затруднена в случае дебюта АФС редкими неврологическими проявлениями.

Важным остается дальнейшее изучение неврологических проявлений АФС, их дифференциальных особенностей, что, в свою очередь, будет способствовать правильному установлению диагноза и свое­временному назначению патогенетической терапии.

Считаем целесообразным внедрение диагностических паттернов АФС во всех неврологических клиниках, особенно занимающихся цереброваскулярной патологией. За симптоматикой дисциркуляторной энцефалопатии или мигрени нередко ларвированно (скрыто) протекает АФС.