Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 4 (36) 2011

Вернуться к номеру

Альдостерон как фактор прогрессирования кардиоваскулярных осложнений при хронической болезни почек

Авторы: Карабаева А.Ж.
ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», г. Санкт-Петербург, Россия

Рубрики: Эндокринология

Версия для печати

Введение

В настоящее время рост числа больных с хронической болезнью почек (ХБП) рядом авторов расценивается как пандемия [1]. В прогрессировании ХБП и развитии кардиоваскулярных осложнений при данном состоянии существенное значение придается ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС) [2]. Эффекты ангиотензина II в этих процессах достаточно хорошо изучены. Однако значению альдостерона как независимого фактора развития и прогрессирования кардиоваскулярных и почечных повреждений стали уделять внимание сравнительно недавно, когда были открыты неэпителиальные минералокортикоидные рецепторы (МР). Последние локализованы в кардиомиоцитах, гладкомышечных клетках сосудов сердца, почек и центральной нервной системы [3].

Альдостерон способствует фиброзированию тканей посредством нескольких механизмов: индукции воспаления и фибриноидного некроза мелких артерий и артериол; воздействия на соответствующие рецепторы, локализованные в цитозоле сосудистых фибробластов; стимуляции апоптоза кардиомиоцитов. Кроме того, воздействие альдостерона на систему фибринолиза через влияние на ингибиторы и активаторы плазминогена, такие как ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) и тканевый активатор плазминогена (t-PA), также способствует процессам фиброзирования.

Нарушение соотношения PAI-1/t-PA приводит к развитию дисбаланса системы фибринолиза и свертывающей системы. Поэтому уровень ингибиторов и активаторов плазминогена, а также наличие продукта деградации фибрина D-димера, является маркером угнетения системы гемостаза с повышением тромбогенного потенциала крови. В свою очередь, D-димер, являясь независимым предиктором ишемической болезни сердца (ИБС), ассоциируется с высоким риском кардиоваскулярных осложнений [4]. PAI-1 и t-PA синтезируются в основном эндотелием, поэтому повышенный уровень этих ферментов, так же как и повышенный уровень эндотелина-1, может рассматриваться как показатель дисфункции эндотелия (ДЭ). Обусловленная повышенным синтезом альдостерона ДЭ приводит к нарушению участия эндотелия в регуляции фибринолиза. С одной стороны, это является важным звеном в патогенезе атеросклероза и формирования сердечно-сосудистых осложнений, а с другой — играет существенную роль в профиброзном эффекте альдостерона на миокард [5].

Исходя из вышеуказанного становится очевидной необходимость блокирования неэпителиальных МР посредством назначения блокаторов альдостероновых рецепторов, среди которых наиболее известным является спиронолактон. В экспериментальных исследованиях было показано, что спиронолактон предотвращает вызываемое альдостероном ремоделирование кардиоваскулярной системы, а коинкубация эндотелиальных клеток совместно со спиронолактоном уменьшает эффект альдостерона по экспрессии PAI-1. Доказана эффективность применения антагонистов рецепторов альдостерона и в клинических испытаниях. В частности, в исследовании RALES у пациентов с сердечной недостаточностью сообщается, что добавление к стандартной терапии спиронолактона достоверно значительно повышает уровень выживаемости.

Дополнительное назначение блокаторов альдостероновых рецепторов больным с ХБП, получающим ингибиторы АПФ и/или блокаторы ангиотензиновых рецепторов, приводит к дальнейшему снижению протеинурии и артериального давления — важнейших маркеров прогрессирования почечной недостаточности. Однако ограничивает применение данного класса препаратов риск развития гиперкалиемии при сниженной скорости клубочковой фильтрации (СКФ).

У больных с терминальной почечной недостаточностью, получающих диализную терапию, уровень альдостерона остается высоким. В то же время у таких пациентов риск гиперкалиемии минимален вследствие отсутствия почечных эффектов альдостерона. Были проведены исследования и по применению спиронолактона у пациентов на гемодиализе (ГД), согласно которым при олигоанурии допустимо применение малых доз препарата без риска получения гиперкалиемии. Однако число таких работ крайне ограниченно, они были выполнены на небольшом числе пациентов и в основном преследовали цель изучить безопасность применения препарата.

Цель исследования: определение роли неэпителиальных эффектов альдостерона в повреждении сердечно-сосудистой системы при хронической болезни почек и разработка подходов к коррекции данных нарушений

Материал и методы исследования

В соответствии с целью и задачами работы был проведен ретроспективный анализ архивного материала (214 наблюдений). Также обследовано 250 пациентов с ХБП III–V ст. Из общего числа обследованных пациентов 142 получали консервативную терапию (ХБП III–IV ст.) и 108 находились на лечении программным гемодиализом (ХБП V ст.). Для исследования были отобраны только гемодиализные пациенты с олигоанурией. Большинство обследованных больных с ХБП III–IV ст. страдали хроническим гломерулонефритом (ХГН) — 39,4 %, эссенциальной гипертензией (ЭГ) — 20 %; сахарным диабетом (19 %), хроническим пиелонефритом (16,9 %). Пациенты с другими заболеваниями почек составили незначительную долю среди представителей изученной выборки. Из общего числа обследованных, за исключением больных с ЭГ, у 88,5 % (108 человек) течение основного заболевания осложнилось развитием синдрома артериальной гипертензии (АГ), средняя длительность которого составила 11,8 ± 10,7 года. Среди пациентов с ХБП V ст. основной причиной развития хронической почечной недостаточности (ХПН) и перевода на программный ГД также являлся ХГН (65 %). Реже отмечались аутосомно-доминантный поликистоз почек (15,8 %), хронический пиелонефрит (13 %) и другие заболевания почек. Из общего числа представителей этой группы, за исключением больных с ЭГ, у 81,6 % (84 человека) течение основного заболевания осложнилось развитием синдрома АГ, продолжительность которого в среднем составила 13,4 ± 9,3 года. Средняя длительность гемодиализной терапии у пациентов с ХБП V ст. достигала 7,0 ± 4,3 года. Больные на ГД были разделены на две группы. Испытуемым в первой выборке назначали блокатор альдостероновых рецепторов спиронолактон в дозе 25 мг/сут  в дополнение к стандартной антигипертензивной терапии (ингибиторы АПФ, блокаторы кальциевых каналов, диуретики). Пациенты во второй группе получали только стандартную терапию. У всех больных определялась концентрация альдостерона плазмы (КАП), изучалось функциональное состояние эндотелия и состояние системы гемостаза, проводилось аллельное типирование полиморфизма гена CYP11B2 (T-344C), оценивались эхокардио–графические (ЭхоКГ) параметры.

Изучение функционального состояния эндотелия осуществлялось с помощью определения биохимических маркеров — PAI-1, t-PA, эндотелина-1. Состояние системы гемостаза оценивалось по уровням PAI-1, t-PA, D-димера, морфофункциональной активации и агрегации тромбоцитов, концентрации фибриногена по Клауcсу, активности антитромбина III (АТ-III). Группы больных были сопоставимы по количеству проведенных исследований. У пациентов на ГД указанные параметры определялись дважды: в первой группе — до и после 6-месячного курса терапии спиронолактоном, во второй группе — исходно и через 6 месяцев наблюдения.

КАП определяли с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) на анализаторе иммуноферментных реакций АИФР-01 «Униплан» (Москва), набор реактивов EIA-4128 фирмы DRG (Германия). Определение активности PAI-1 производилось на автоматическом коагулометре Sysmex СА-560 (Япония) методом хромогенных субстратов, набор реактивов Berichrom фирмы Dage Berhring (CША). Определение концентрации t-PA и эндотелина-1 осуществлялось по сэндвич-технологии методом ИФА на анализаторе АИФР-01 «Униплан» с использованием мышиных моноклональных антител к человеческому t-PA (реактивы Asserachrom t-PA, Diagnostica STAGO, Франция) и эндотелину (реактивы Endotelin 1-21 ELISA System, Германия). D-димер определялся методом агглютинации частиц латекса, покрытых моноклональными антителами (реактивы D-Dimer Test, Roche Diagnostics). Концентрацию фибриногена определяли по Клауcсу. Генетическое типирование гена альдостеронсинтазы проводилось с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием реактивов «ДНК-сорб», праймеров НПФ  «ЛИТЕХ» (Россия). ЭхоКГ выполнялась на аппарате Aloka SSD 500 (Япония).

Экспериментальные исследования проводились на самцах крыс линии Wistar. С целью создания почечной недостаточности животные подверглись субтотальной резекции 5/6 почечной ткани под наркозом с применением тиопентала натрия (50 мг/кг). В контрольной группе животным выполнено «ложное» оперативное вмешательство: почки извлекали в операционную рану и без повреждения помещали обратно. После проведения нефрэктомии животные были разделены на две экспериментальные группы. Крысам в первой выборке назначали с питьевой водой блокатор альдостероновых рецепторов спиронолактон (Gedeon Richter, Венгрия) в дозе 0,2 мг/сут. Во вторую экспериментальную группу вошли крысы, не получавшие спиронолактон. Для предупреждения гиперкалиемии с питьевой водой животные также получали фуросемид (Aventis Pharma Ltd, Индия) 0,03 мг на 100 г массы. Срок наблюдения составил 10 недель после нефрэктомии. Перед забоем у всех крыс измеряли артериальное давление (АДср), частоту сердечных сокращений (ЧСС). Кровь для исследований собирали при декапитации. При оценке биохимических показателей учитывался объем крови и суточный диурез каждой крысы. У животных определяли КАП, в сыворотке крови и моче измеряли концентрацию мочевины, креатинина, калия, натрия, общего белка, взвешивали миокард и определяли индекс гипертрофии миокарда, равный отношению массы левого желудочка (ЛЖ) к массе крысы.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Применяли t-критерий Стьюдента для независимых и зависимых выборок. Наличие связи между признаками подтверждалось путем оценки линейного коэффициента корреляции Пирсона и непараметрического коэффициента корреляции Спирмена. Использовались также методы однофакторного дисперсионного и множественного линейного регрессионного анализов (процедура пошагового исключения). Результаты исследования представлены как средняя арифметическая (М) и ошибка средней (m, SE). Критический уровень отклонения нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05. Расчеты производились с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0.

Результаты исследования  и их обсуждение

Альдостерон как независимый фактор прогрессирования почечных и кардиоваскулярных поражений при ХБП. В ходе ретроспективного анализа оценивались КАП, активность ренина плазмы (АРП), уровень общего ренина (ОР) плазмы и неактивного ренина (НР) плазмы. Анализируя влияние клинико-лабораторных проявлений ХБП на КАП, авторы определили, что при скорости клубочковой фильтрации ≥ 60 мл/мин данный показатель достоверно не отличался у здоровых лиц, у пациентов с изолированным мочевым синдромом, нефротическим синдромом или АГ. Однако дальнейшее ухудшение функции почек сопровождалось достоверным нарастанием КАП, с достижением максимума в V ст. ХБП.

При регрессионном анализе выявлена обратная нелинейная зависимость между Cсr и КАП (r = –0,78; p < 0,01; y = 67,2 – 4,41x). При линейном корреляционном анализе определена высокодостоверная прямая зависимость между КАП и Sсr (r = 0,96; p < 0,01) и подтверждена обратная связь между Ссr и КАП (r = –0,71 p < 0,01). Не обнаружено взаимосвязей между компонентами РААС и артериального давления (АД), хотя выявлены ожидаемые корреляции АРП с ОР (r = 0,77; p < 0,01) и НР с ОР (r = 0,96; p < 0,01).

Использование непараметрического коэффициента корреляции Спирмена позволило обнаружить статистически значимую обратную связь между активностью ренина плазмы и концентрацией креатинина в сыворотке крови (rs = –0,58; р = 0,037).

Данные исследования свидетельствуют о нарастании КАП по мере прогрессирования ХБП. Это положение подтверждают и результаты других экспериментальных и клинических работ. В комплексе с известными данными такие сведения сами по себе могут косвенно свидетельствовать о роли альдостерона в качестве фактора, участвующего в развитии и прогрессировании кардиоваскулярных осложнений у пациентов с ХБП.

Концентрация альдостерона плазмы у больных с ХБП III–V стадий. КАП определена у больных с разными стадиями ХБП. В первую группу вошли 40 пациентов с ХБП III–IV ст., у 90 % которых имела место АГ. Вторую группу составили 82 пациента с ХБП V ст. на ГД с олигоанурией. У 76,8 % из них течение заболевания осложнилось развитием АГ. Пациенты с АГ обеих групп получали ингибиторы АПФ, b-адреноблокаторы, блокаторы кальциевых каналов. КАП в группе диализных больных была существенно выше, чем у пациентов с III–IV стадией ХБП.

КАП в группе больных с ХБП III–IV ст. находилась в пределах референтных величин (154,62 ± 12,03 пг/мл, при норме 10–160 пг/мл), в то время как в группе больных с ХБП V ст. была достоверно выше (486,11 ± 51,85 пг/мл). Показатели КАП у больных с ХБП III–IV ст. были весьма вариабельны. Так у 62,5 % пациентов значения КАП не превышали 160 пг/мл, у 37,5 % были выше этого уровня. В группе больных с ХБП V ст. в целом КАП значительно превышала норму. При этом только у 17,1 % пациентов отмечались допустимые значения, в то время как у 82,9 % больных КАП оказалась намного выше верхней границы нормальных значений. При более подробном анализе выявлено, что уровень КАП ассоциирован с продолжительностью гипертензионного синдрома. При отсутствии АГ или ее длительности до 10 лет КАП была в пределах нормальных значений (111,4 ± 7,9 пг/мл),  тогда как при продолжительности АГ свыше 10 лет КАП была повышена как у больных с ХБП III–IV ст.  (189,17 ± 18,61 пг/мл), так и у пациентов с ХБП V ст. (463,46 ± 72,90 пг/мл). В группе больных на ГД с АГ свыше 10 лет КАП резко возрастала по сравнению со значениями, выявленными у пациентов с додиализными стадиями ХБП (p < 0,05). Таким образом, прогрессирующая ХБП и длительный стаж АГ являются факторами, способствующими нарастанию КАП.

При изучении связи КАП с показателями состояния миокарда, эндотелия и гемостаза у больных с ХБП в общей группе обнаружена достоверная прямая корреляция с толщиной межжелудочковой перегородки (ТМЖП) (rs = 0,27; p = 0,02) и концентрацией эндотелина-1 (rs = 0,43; p = 0,0001) и обратная — с t-PA (rs = –0,22; p = 0,03).

Следовательно, высокие значения КАП у представителей общей группы испытуемых ассоциированы с большей степенью ремоделирования миокарда и выраженной активацией эндотелиоцитов. Корреляционный анализ выявил статистически достоверную связь между КАП и концентрацией эндотелина-1 у больных с ХБП III–IV ст. (rs = 0,50; p = 0,005).

Таким образом, у пациентов с ХБП III–IV ст., как и в общей группе, высокие значения КАП ассоциированы со значительной стимуляцией дисфункции эндотелия. Расчет коэффициента корреляции Спирмена в группе больных с ХБП V ст. установил достоверную отрицательную взаимосвязь между КАП и концентрацией t-PA (rs = 0,30; p = 0,01). Следовательно, у пациентов на ГД высокие значения КАП соответствуют наиболее низким показателям концентрации t-PA, что позволяет предполагать наличие дисбаланса в фибринолитическом звене системы гемостаза, ассоциированного с повышенным тромбогенным потенциалом крови.

Динамика КАП у больных ХБП V ст. под влиянием терапии спиронолактоном. Далее у пациентов с ХБП V ст. оценена динамика КАП относительно приема спиронолактона. Средний возраст принимавших спиронолактон составил 51,39 ± 3,65 года, не принимавших — 47,57 ± 2,70 года. Сопоставление групп с помощью статистических критериев (по t-критерию Стьюдента р = 0,09, по критерию Манна — Уитни р = 0,09) указало на отсутствие возрастных различий. Исходно КАП в первой группе составила 478,03 ± 71,69 пг/мл, во второй — 489,64 ± 76,06 пг/мл. Таким образом, и по этому параметру сравниваемые выборки были сопоставимы. Через 6 мес. наблюдения в группе больных, принимавших спиронолактон, КАП достоверно снизилась до 346,45 ± 58,10 пг/мл (р < 0,001 по сравнению с исходным уровнем), а в группе не принимавших — значимо возросла и составила 635,62 ± 91,01 пг/мл (p < 0,05 по сравнению с исходным уровнем). Применение коэффициента Спирмена выявило у пациентов, не принимавших спиронолактон, прямую связь между КАП и PAI-1 через 6 мес. от начала наблюдения (rs = 0,55; р = 0,015), в то время как в группе принимавших спиронолактон такой закономерности не выявлено (p > 0,05), что свидетельствует о стабилизирующем влиянии препарата на фибринолитическое звено гемостаза.

Функция эндотелия и состояние системы гемостаза у больных с ХБП III–IV ст. и ХБП V ст. Изучение функционального состояния эндотелия и гемостаза у больных с разными стадиями ХБП показало, что как у больных с ХБП III–IV ст., так и у пациентов с ХБП V ст. значения PAI-1 резко повышены (5,28 ± 0,15 и 5,13 ± 0,10 ед/мл соответственно, p > 0,05, при норме до 3,5 ед/мл). Показатели t-PA в обеих группах не превышали референтные значения (4,66 ± 0,31 и 4,93 ± 0,20 нг/мл соответственно, p > 0,05, при норме 1–12 нг/мл). Значения же эндотелина-1 (при норме 0,26 ± 0,05 фмоль/мл) были умеренно повышены у додиализных пациентов (0,34 ± 0,03 фмоль/мл) и резко повышены — у диализных (0,59 ± 0,03 фмоль/мл, p < 0,001).

Таким образом, обращают на себя внимание высокие значения PAI-1 в группах с СКФ < 60 мл/мин, и, несмотря на нормальные значения t-PA, повышение активности PAI-1 свидетельствует об угнетении фибринолиза в указанных группах. При этом прогрессирующее повышение концентрации эндотелина-1 по мере увеличения степени ХБП позволяет говорить о значительном нарастании ДЭ по мере ухудшения функции почек, достигая максимума при развитии терминальной почечной недостаточности.

Применение коэффициента корреляции Спирмена выявило положительную корреляцию между концентрацией эндотелина-1 и КАП (rs = 0,49; p = 0,007) в группе больных с ХБП III–IV ст., а у пациентов с ХБП V ст. — отрицательную зависимость межу концентрацией t-PA и КАП (rs = –0,25; p = 0,04). Таким образом, в обеих группах отмечалось повышение КАП, что, возможно, отчасти обусловливает ДЭ и дисбаланс в системе t-PA/PAI-1, приводящий к угнетению фибринолиза.

У пациентов с ХБП уже в III стадии заболевания отмечались угнетение фибринолиза и активация тромбоцитарного звена гемостаза. Кроме того, имело место нарушение реологических свойств крови, более выраженное у пациентов на ГД.

Динамика функционального состояния эндотелия и показателей гемостаза у больных с ХБП V ст. на фоне терапии спиронолактоном. Далее нами было проанализировано исходное состояние системы гемостаза и функция эндотелия у больных с ХБП V ст. в двух группах — принимавших (1-я группа) и не принимавших (2-я группа) спиронолактон, а также динамика указанных показателей на фоне терапии. Данные анализа показали высокодостоверное снижение PAI-1 (с 5,23 ± 0,12 до 3,54 ± 0,15 ед/мл; p < 0,001) и эндотелина-1. Несмотря на исходно нормальный уровень t-PA (5,02 ± 0,30 нг/мл), на фоне приема препарата отмечается его достоверное повышение (до 5,88 ± 0,30; p < 0,001). Иная ситуация прослеживается в группе больных на ГД, не принимавших спиронолактон, у которых значения PAI-1 (исходно — 5,02 ± 0,16 ед/мл, через 6 мес. — 4,99 ± 0,26 ед/мл;  p > 0,05), t-PA (исходно — 4,79 ± 0,26 нг/мл, через 6 мес. — 4,74 ± 0,28 нг/мл; p > 0,05) остались на прежнем уровне, но отмечено статистически значимое повышение концентрации эндотелина-1. При сравнительной оценке отмеченных показателей через 6 месяцев в группе принимавших спиронолактон в сравнении с не принимавшими выявлены достоверно более низкие показатели PAI-1 (3,54 ± 0,15 и 4,99 ± 0,26 ед/мл соответственно; p < 0,001) и эндотелина-1, а также достоверно более высокие значения t-PA (5,88 ± 0,30 и 4,74 ± 0,28 нг/мл; p < 0,01).

Сравнительная характеристика показателей коагуляционного и тромбоцитарного звеньев системы гемостаза у больных с ХБП V ст. относительно приема спиронолактона показала достоверное снижение только одного показателя — концентрации фибриногена, в то время как активность тромбоцитарного звена системы осталась на том же уровне. Таким образом, терапия спиронолактоном у пациентов на ГД с олигоанурией приводит к улучшению состояния фибринолитического звена системы гемостаза, улучшению реологических свойств крови и функционального состояния эндотелия, что, несомненно, имеет положительное значение в снижении риска кардиоваскулярных осложнений.

Характеристика ЭхоКГ-параметров у больных с разными стадиями ХБП. Эхокардиографическое исследование исходно проведено 138 пациентам, из них 46 — с ХБП III–IV ст. и 92 — с ХБП V ст. на ГД. Повторное исследование через 6 месяцев проведено 51 больному на ГД. Перед началом исследования группы были сопоставимы по степени поражения сердечно-сосудистой системы, наличию АГ, характеру проводимой терапии, основным параметрам ЭхоКГ. Установлено, что из 46 больных с ХБП III–IV ст. 47,8 % (22 человека) страдали ИБС, при этом у 12 пациентов (26,1 %) развились такие осложнения, как инфаркт миокарда, нарушения ритма по типу фибрилляции предсердий и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Из 92 больных на ГД ИБС была установлена у 13,04 % пациентов (12 человек), при этом в анамнезе они имели такие осложнения, как инфаркт миокарда, ОНМК, гемофтальм, фибрилляция предсердий, уремический перикардит. Среди больных с ХБП III–IV ст. АГ констатирована у 89,1 % пациентов (41 человек), а в группе больных с ХБП V ст. — у 79,3 % (73 человека). По длительности АГ и уровню АД достоверных различий между группами не получено. У пациентов с ХБП V ст. длительность ГД составила 6,98 ± 0,41 года. При этом 28,3 % пациентов (26 человек) находились на диализной терапии менее 3 лет.

В обеих группах больных выявлены утолщение стенки ЛЖ с увеличением его массы, увеличение диаметра левого предсердия (ЛП) и основания аорты. Обращала на себя внимание большая степень ремоделирования у больных с ХБП III–IV ст. по сравнению с больными с ХБП V ст. Возможным объяснением этому могло быть положительное влияние коррекции гемодинамики и водно-электролитного баланса у больных, получающих терапию программным гемодиализом.

При изучении влияния КАП на состояние эндотелия, структуру и функцию миокарда в группе больных с ХБП III–IV стадий выявлена прямая зависимость между концентрацией эндотелина-1 и величиной конечно-диастолического объема (КДО) (r = 0,78; p < 0,05) и обратная — между концентрацией t-PA и уровнем систолического АД (САД) (r = –0,77; p < 0,05). В группе пациентов с ХБП V ст. отмечена прямая связь диастолического АД (ДАД) с КАП (r = 0,34; p < 0,05), концентрацией эндотелина-1 (r = 0,38; p < 0,05) и длительностью АГ (r = 0,3; p < 0,05); прямая зависимость между величинами ЛП и концентрацией эндотелина-1 (r = 0,31; p < 0,05); массой миокарда ЛЖ (ММЛЖ) и концентрацией эндотелина-1 (r = 0,41; p < 0,05); индексом ММЛЖ (ИММЛЖ) и ДАД (r = 0,38; p < 0,05) или АДср и концентрацией эндотелина-1 (r = 0,3; p < 0,05); конечным диастолическим размером (КДР) и концентрацией эндотелина-1 (r = 0,36; p < 0,05), ДАД (r = 0,46; p < 0,05) и АДср (r = 0,36; p < 0,05); конечным систолическим размером (КСР) и ДАД (r = 0,33; p < 0,05); толщиной задней стенки ЛЖ (ТЗСЛЖ) и КАП (r = 0,35; p < 0,05), ТЗСЛЖ и концентрацией эндотелина-1 (r = 0,42; p < 0,05); ТМЖП и КАП (r = 0,3; p < 0,05) и обратная связь между индексом КДО (иКДО) и концентрацией эндотелина-1 (r = –0,34; p < 0,05).

Следующим этапом исследования стало изучение влияния терапии спиронолактоном на параметры ЭхоКГ у больных на ГД. Сравнение групп больных перед началом исследования не выявило статистически значимых различий по основным показателям ЭхоКГ. Вместе с тем при оценке состояния миокарда через 6 месяцев выявлена иная картина.

На фоне исходно нормальных значений ФВ отмечается достоверное повышение этого показателя, что в совокупности со статистически значимым увеличением иКДО свидетельствует об улучшении функциональных возможностей ЛЖ.

Отчетливая разнонаправленная динамика показателей ЭхоКГ в 1-й и 2-й группах пациентов позволяет заключить, что спиронолактон обладает кардиопротективным действием у больных на ГД.

Типы геометрии левого желудочка у больных с ХБП III–V ст. Сравнительный анализ функционального состояния эндотелия и изменений в системе гемостаза при разных типах ремоделирования. При определении эхо-анатомии сердца выявлено, что наиболее распространенным типом являлась концентрическая гипертрофия левого желудочка (кГЛЖ) — 78 пациентов (56,5 %), далее по частоте следуют концентрическое ремоделирование (КР) — 32 пациента (23,2 %) и эксцентрическая гипертрофия левого желудочка (эГЛЖ) — 16 пациентов (11,6 %). Нормальную геометрию (НГ) имели лишь 12 пациентов (8,7 %). Далее проводился сравнительный анализ КАП, состояния эндотелиальной функции, системы гемостаза с ХБП III–IV ст. и ХБП V ст. в зависимости от типа ремоделирования ЛЖ. Данные анализа не выявили статистически достоверной разницы в этих показателях: при всех типах ремоделирования имели место повышенная секреция альдостерона, активация эндотелия и системы гемостаза.

Иная картина наблюдалась в отношении ЭхоКГ-параметров: наиболее выраженные структурно-функциональные нарушения были отмечены у больных с кГЛЖ, что не противоречит данным других авторов и позволяет отнести этот тип ремоделирования к прогностически наиболее неблагоприятному.

Влияние полиморфизма гена альдостеронсинтазы на течение ХБП, состояние эндотелия и миокарда. Обследовано 103 больных с ХБП III–V ст. Анализ распределений частот генотипов по полиморфному маркеру 344Т/С CYP11B2 показал, что 34 % пациентов имели Т/Т-генотип, 39,8 % — Т/С-генотип и 26,2 % — С/С-генотип, у которых были проанализированы КАП и состояние эндотелия. При этом выявлено, что КАП, PAI-1 и эндотелин-1 повышены у всех пациентов (КАП — 466,59 ± 84,43 пг/мл при генотипе Т/Т; 466,59 ± 84,43 пг/мл при генотипе Т/С и 458,60 ± 134,84 пг/мл при генотипе С/С; PAI-1 —  5,19 ± 0,13 ед/мл при генотипе Т/Т; 5,09 ± 0,13 ед/мл при генотипе Т/С и 5,27 ± 0,20 ед/мл при генотипе С/С. Концентрация t-PA при всех генотипах находилась в пределах референтных величин (4,73 ± 0,26 нг/мл при генотипе Т/Т; 4,94 ± 0,28 нг/мл при генотипе Т/С и 4,98 ± 0,47 нг/мл при генотипе С/С). Таким образом, вне зависимости от генотипа отмечено резкое повышение КАП. У пациентов всех групп в одинаковой степени были повышены активность PAI-1 и концентрация эндотелина-1 при значениях t-PA в пределах референтных величин.

Больные с С/С-генотипом имели более высокий уровень САД и АДср в сравнении с генотипами Т/С и Т/Т, в то время как при генотипах Т/С и Т/Т разница в уровне САД практически отсутствовала. Уровень ДАД был достоверно различен во всех группах: самые высокие цифры — у пациентов с С/С-генотипом, далее следовали пациенты с Т/С-генотипом, а наиболее низкие значения — у пациентов с Т/Т-генотипом. Таким образом, гомозиготы по аллели С имели самые высокие цифры АД.

Пациенты с Т/Т-генотипом имели достоверно меньшие ММЛЖ и ИММЛЖ в сравнении с пациентами с С/С-генотипом и меньший КДР в сравнении с пациентами с Т/С-генотипом. Сопоставление ЭхоКГ-параметров выявило при С/С-генотипе большую ММЛЖ, а при С/С и Т/С генотипах — больший размер ЛЖ в диастолу; это свидетельствует о том, что наличие аллели С ассоциировано с повышенной ригидностью и более выраженным нарушением геометрии ЛЖ. Оценка типа ремоделирования ЛЖ показала, что носители С/С-генотипа в 57,9 % случаев имели кГЛЖ, в 31,6 % — КР, в 10,5 % — эГЛЖ, НГ в данной группе отсутствовала. У носителей Т/С-генотипа кГЛЖ выявлена у 57,7 % пациентов, КР — у 15,4 %, эГЛЖ — у 15,4 % и НГ — у 11,5 %. При Т/Т-генотипе кГЛЖ выявлена в 35,7 % случаев, КР — в 53,6 %, эГЛЖ — в 7,1 % и НГ — в 3,6 %.

Изучение связи КАП с клинико-лабораторными показателями в группе больных с генотипом Т/Т не выявило достоверных взаимосвязей, а в группе больных с генотипом Т/С установлена прямая связь КАП с концентрацией эндотелина-1 (rs = 0,63; р = 0,0001), ТМЖП (rs = 0,43; р = 0,04) и диаметром ЛП (rs = 0,48; р = 0,03). В группе с С/С-генотипом выявлена прямая корреляция КАП с концентрацией эндотелина-1 (rs = 0,46; р = 0,049) и обратная — с уровнем t-PA (rs = –0,47; р = 0,04). Результаты исходных данных показывают, что наличие аллели С предопределяет дисбаланс в фибринолитическом звене системы гемостаза с развитием протромботической активности, ДЭ, фиброза миокарда ЛЖ с нарушением его сферичности; характеризуется наибольшим процентом неблагоприятных типов ремоделирования ЛЖ, что в совокупности с более высоким уровнем АД позволяет отнести данную аллель к более неблагоприятному в прогностическом отношении.

Динамика лабораторных и инструментальных показателей в группах разных генотипов на фоне терапии спиронолактоном. Изучение динамики биохимических показателей в зависимости от нуклеотидного полиморфизма на фоне терапии спиронолактоном показало улучшение всех параметров у больных с генотипами Т/Т и С/С; у пациентов с Т/С-генотипом получено снижение активности PAI-1 и концентрации эндотелина-1. Динамики КАП не получено ни в одной группе.

Корреляционный анализ у гомозигот по Т-аллели выявил прямую связь КАП с концентрацией эндотелина-1 (rs = 0,5; р = 0,01), САДmax (rs = 0,48; р = 0,04) и ДАДmax (rs = 0,66; р = 0,002).

В группе гетерозигот по Т-аллели отмечена положительная взаимосвязь между КАП и PAI-1 (rs = 0,5; р = 0,03), эндотелином-1 (rs = 0,49; р = 0,02), ММЛЖ (rs = 0,51; р = 0,04), ИММЛЖ (rs = 0,51; р = 0,04), ОТС (rs = 0,54; р = 0,03), ЛП (rs = 0,79; р = 0,0001), ТЗСЛЖ (rs = 0,56; р = 0,03), ТМЖП (rs = 0,62; р = 0,01).

Применение коэффициента корреляции Спирмена у гомозигот по С-аллели выявило достоверную взаимосвязь между КАП и активностью PAI-1 (rs = 0,54; р = 0,004). Таким образом, генотипу С/С соответствуют самые высокие уровни АД, выраженное нарушение сферичности ЛЖ, наибольший процент формирования концентрической ГЛЖ, что относит этих пациентов к группе высокого риска развития кардиоваскулярных осложнений.

Результаты экспериментального исследования. В работе изучалось влияние альдостерона и его блокаторов на сердечно-сосудистую систему крыс линии Wistar с 5/6 нефрэктомией. Установлено, что у группы спиронолактона отмечена достоверно более высокая КАП по сравнению с контрольной группой (281,67 ± 39,02 и 145,42 ± 17,41 пг/мл соответственно; р < 0,01) и с группой без спиронолактона (207,55 ± 32,86 пг/мл; р > 0,05). У опытных групп имела место статистически более высокая концентрация калия и азотистых метаболитов сыворотки в сравнении с контрольной группой: калий в контрольной группе — 4,34 ± 0,10 ммоль/л, в группе спиро-нолактона — 7,92 ± 0,26 ммоль/л (р < 0,001), в группе без спиронолактона — 7,74 ± 0,24 ммоль/л (р < 0,001), мочевина в контрольной группе — 6,08 ± 0,19 ммоль/л, в группе спиронолактона — 18,60 ± 0,47 ммоль/л (р < 0,001), в группе без спиронолактона — 18,70 ± 0,91 ммоль/л (р < 0,001); креатинин в контрольной группе 0,040 ± 0,002 ммоль/л, в группе спиронолактона — 0,070 ± 0,001 ммоль/л (р < 0,001), в группе без спиронолактона — 0,070 ± 0,002 ммоль/л (р < 0,001).

Из результатов исследования следует, что в опытных группах КАП превышает уровень контрольной группы, но разница достоверна лишь у животных группы спиронолактона. В опытных группах в сравнении с контрольной отмечены достоверно большие показатели калия, мочевины и креатинина.

Из полученных результатов следует, что в опытных группах отмечена достоверно большая экскреция калия и белка с мочой в сравнении с контрольной группой, обусловленная развитием почечной недостаточности на фоне 5/6 нефрэктомии.

Достоверной разницы между суточной экскрецией белка и диуреза у животных, получавших спиронолактон, и у крыс с уремией без спиронолактона не получено, но прослеживается четкий тренд к уменьшению протеинурии (хотя и статистически недостоверный из-за относительной малочисленности наблюдений) в группе спиронолактона, что может свидетельствовать о нефропротективном эффекте препарата.

Далее оценивалось влияние спиронолактона на АДср и ЧСС. Выявлено, что в группе спиронолактона АДср составило 151,3 ± 2,7 мм рт.ст., ЧСС — 393,8 ± 17,6 уд/мин;  в группе без спиронолактона: АДср — 151,4 ± 2,3 мм  рт.ст. (р < 0,001 относительно группы контроля), ЧСС — 369,0 ± 14,1 уд/мин; в контрольной группе: АДср — 121,15 ± 1,80 мм рт.ст. (р < 0,001 относительно группы контроля), ЧСС — 347,8 ± 10,3 уд/мин.

Таким образом, проведенное нами исследование выявило повышение КАП, активацию эндотелия и дисбаланс в системе гемостаза, характеризующийся угнетением фибринолиза. ДЭ, нарастающая по мере прогрессирования ХБП, и изменения в системе гемостаза приводят к повышению тромбогенного потенциала крови. Сочетанное воздействие указанных нарушений в определенной степени обусловливает ремоделирование кардиоваскулярной системы.

Изложенное достаточно убедительно демонстрирует существенную роль альдостерона в прогрессировании кардиоваскулярных осложнений при хронической болезни почек.

Выводы

1. У больных с хронической болезнью почек в целом отмечается нарастание концентрации альдостерона плазмы, носящее нелинейный характер, в зависимости от выраженности почечной дисфункции и ассоциированное с длительностью артериальной гипертензии. Максимальные значения концентрации альдостерона плазмы выявляются у пациентов, получающих лечение гемодиализом. При хронической болезни почек выявляется повышение концентрации эндотелина-1 в плазме крови, прямо связанное со степенью снижения функции почек, что указывает на нарастание выраженности эндотелиальной дисфункции по мере прогрессирования почечной патологии.

2. У больных с хронической болезнью почек III–IV ст. по сравнению с пациентами с V ст. отмечается более выраженная структурная перестройка миокарда, характеризующаяся достоверно большим размером левого предсердия, размером и объемом левого желудочка, увеличением толщины межжелудочковой перегородки, массы миокарда левого желудочка и более низкими значениями индекса конечного диастолического объема. Это в целом может свидетельствовать о позитивном влиянии гемодиализа на ремоделирование сердца.

3. Пациенты с хронической болезнью почек — гомозиготы по аллели С гена альдостеронсинтазы — характеризуются наиболее высокими цифрами артериального давления и наибольшей частотой развития концентрической гипертрофии левого желудочка.

4. У крыс линии Wistar 5/6 нефрэктомия приводит к развитию отчетливой гипертрофии миокарда. Назначение спиронолактона в дозе 0,2 мг/сут таким экспериментальным животным в течение 10 недель достоверно уменьшает величину индекса гипертрофии миокарда левого желудочка, существенно не влияя на уровень артериального давления.

5. Прием спиронолактона в дозе 25 мг/сут в течение 6 месяцев приводит к уменьшению выраженности гипертрофии задней стенки левого желудочка и массы миокарда у больных на гемодиализе. Назначение спиронолактона больным с V стадией хронической болезни почек способствует снижению концентрации эндотелина-1 и активности ингибитора активатора плазминогена 1-го типа, что может указывать на позитивный эффект данного препарата в отношении дисфункции эндотелия и угнетения фибринолиза. У гемодиализных больных, получающих постоянную терапию спиронолактоном, отмечается снижение концентрации альдостерона плазмы, по-видимому, обусловленное нарастанием уровня свободного циркулирующего альдостерона, легко диффундирующего через диализирующую мембрану.


Список литературы

1. Карабаева А.Ж. Альдостерон, сердечно-сосудистая система и почки // Нефрология. — 2006. — № 1(10). — С. 25-34.

2. Есаян А.М., Каюков И.Г., Карабаева А.Ж. Минералкортикоидные рецепторы: структура, механизмы активации // Нефрология. — 2006. — № 2(10). — С. 28-31.

3. Карабаева А.Ж., Смирнов А.В., Каюков И.Г., Есаян А.М. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система при хронической болезни почек // Нефрология. — 2006. — № 3(10). — С. 43-48.

4. Есаян А.М., Каюков И.Г., Карабаева А.Ж. Альдостерон и его рецепторы // Медицина и экология. — 2006. — № 3(40). — С. 10-16.

5. Essaian A., Kaukov I., Karabayeva A. et al. The influence of spironolactone on plasma level of plasminogen-activator inhibitor type 1 (PAI-1) in anuric hemodyalisis patients // Nephrol. Dial. Transpl. — 2007. — Vol. 22, Suppl. 6. — P. 322.


Вернуться к номеру