Сучасні академічні знання у практиці лікаря загальної практики - сімейного лікаря
Зала синя Зала жовта
Сучасні академічні знання у практиці лікаря загальної практики - сімейного лікаря
Зала синя Зала жовта
Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(2) 2006
Вернуться к номеру
Основные концепции лечения боли
Авторы: Ч. АДРИАНСЕН,
Антверпен, Бельгия
Рубрики: Семейная медицина/Терапия, Медицина неотложных состояний
Версия для печати
Введение
Знание клеточного механизма передачи и модуляции ноцицептивной информации может быть полезно:
1) для лучшего понимания фармакологии известных анальгетических препаратов;
2) для развития направлений создания новых анальгетиков.
Основные нейрофизиологические понятия
Боль может распространяться по А-дельта и С-волокнам ноцицептора и в зависимости от интенсивности ноцицепторной активации (периферический механизм боли). При определенных условиях боль может передаваться по А-бета-волокнам, когда низкий порог возбудимости механорецепторов активируется тактильной стимуляцией. За этот феномен ответственны изменения функциональных свойств второго нейрона (центральный механизм боли).
Периферический механизм боли
Высокий порог активации требует интенсивной патологической стимуляции для запуска «системы тревоги» и усиления болевой чувствительности. В ситуациях, когда патологические стимулы вызывают повреждение ткани и развитие сопутствующей воспалительной реакции, тонкие миелиновые и немиелиновые волокна могут подвергаться сенситизации. В связи с этим порог их активации уменьшается, рецептор запускает разряды более высокой частоты или даже может иметь спонтанную активность.
Подобные изменения проводниковых свойств ноцицептора развиваются в связи с появлением химических субстанций, которые вырабатываются в месте повреждения, где часто наблюдается воспаление (алгогенные вещества). Рецептор может активироваться стимулами меньшей интенсивности. Феномен «периферической сенситизации» несет ответственность за увеличение болевой чувствительности, что в конечном счете приводит к повышению интенсивности боли при стимуляции той же силы (гипералгезия).
Центральный механизм боли
Длительная или повторная стимуляция может изменять свойства ответа нейронов заднего рога (нейрональная пластичность). Нейроны заднего рога могут сенситизироваться и отвечать более сильным стимулом после прохождения импульса (феномен «взведенного курка»).
При определенных условиях некоторые нейроны заднего рога могут становиться чувствительными даже к непатологической стимуляции, которая проводится по низкопороговым А-бета-волокнам, так что даже легкое прикосновение может становиться болезненным (аллодиния).
Такая гиперчувствительность может рассматриваться как патологическое состояние, так как боль в этом случае не является защитным сигналом о нарушениях в организме. Стимуляция низкой интенсивности может вызывать и пролонгировать мучительную боль. У некоторых пациентов спонтанная боль может развиваться без видимой причины.
Патологическая боль
Какие нарушения ЦНС, вызванные длительными и интенсивными патологическими стимулами, мы можем лечить или, что лучше, предотвращать? Природа изменений нейронов заднего рога, вызываемых интенсивной стимуляцией, изучена далеко не полностью. Однако некоторые механизмы направленного фармакологического воздействия на процессы сенситизации определились достаточно четко.
Woolf и соавт. доказали, что второй нейрон заднего рога участвует в образовании спиноталамического тракта (восходящий путь для патологической информации), который активируется возбуждающими аминокислотами (ВАК). Наиболее изученным в этом плане является глутамат. ВАК подобно нейротрансмиттерам могут активировать различные рецепторы: NMDA (n-метил-d-аспартат), АМРА и QA (альфа-амино-3-гидрокси-5-метилизосоксазол-5-проприонат и квисквалат) и метаботропические рецепторы (1,3-транс-1-аминоциклопентил-1,3-дисарбоксилат (трансAPCD)).
Позвольте в первую очередь обсудить NMDA-рецептор. При физиологических условиях активация NMDA способствует продукции cGMP (циклический гуанозин-монофосфат). При патологических состояниях залп импульсов, генерированных длительной и интенсивной патологической стимуляцией, может перестимулировать NMDA-рецептор и запустить каскад интрацеллюлярных реакций, которые увеличивают продукцию NО (оксид азота).
В случае гиперпродукции NО может диффундировать из клетки, где был выработан, и становиться токсичным для других клеток, не имеющих NO-синтазы и других внутриклеточных защитных механизмов. Предполагается, что NО в высоких концентрациях (как продукт суперстимуляции NMDA-рецептора возбуждающими аминокислотами) может воздействовать на малые энкефалинергические интернейроны, которые блокируют вход ноцицептивной информации («контроль входных ворот»). В связи с этим интенсивная патологическая стимуляция не контролируется нейронами заднего рога, что вызывает гипералгезию.
Теоретические предпосылки, представленные выше, дают возможность применения новых фармакологических подходов к анальгезии:
1) первый уровень, активация NMDA-рецептора, может быть блокирован кетамином или МК 801 ((+)-5-метил-10,11-дигидро-5Н дибензо(а,d)циклогептен-5,10-иминемалеат);
2) второй уровень, продукция NО в клетке, может блокироваться путем замещения L-аргинина на L-NAME (N-нитpo-L-аргинин-метил-эфир). L-аргинин является субстратом, используемым NO-синтазой для продукции NО. Его замена на L-NAME блокирует эту реакцию и предотвращает дальнейшую продукцию NO;
3) третий уровень касается центрального эффекта нестероидных противовоспалительных препаратов (НСПВП).
НСПВП обладают не только противовоспалительной активностью на периферии, где имеет место повреждение ткани, им присуща определенная центральная анальгетическая активность. Эта активность была изучена на уровне сенситизированных нейронов заднего рога. Кроме NMDA-рецепторов нейроны заднего рога содержат АМРА-рецепторы и метаботропические рецепторы, которые играют определенную роль в реализации центрального эффекта НСПВП. Обе эти группы рецепторов могут активироваться возбуждающими аминокислотами, что приводит к увеличению продукции простагландинов в клетках заднего рога. НСПВП легко проходят гематоэнцефалический барьер и могут вызывать центральный анальгетический эффект несколькими возможными путями, один из которых представляет собой блокаду синтеза простагландинов в нейронах заднего рога.
Кетамин
На уровне NMDA-рецептора кетамин и МК 801 используются как рецепторные антагонисты. NMDA-рецептор является довольно сложным комплексом с различными центрами взаимодействия. Кетамин, являясь его неполным антагонистом, связывается с рецептором в феноциклидном центре. МК 801 до настоящего времени остается недоступным для клинического использования.
Существует много методической литературы об использовании NMDA-антагонистов при моделировании боли у животных. В последних работах Meller и Gebhart показали, что NMDA-антагонисты уменьшают гипералгезию у крыс, вызванную интенсивной термической стимуляцией. Автором исследовались поведенческие параметры у крыс при моделировании нейропатической боли. Было отмечено, что кетамин может уменьшать некоторые, но не все, ноцицептивные ответы на фоне гипералгезии. Этот эффект может устраняться введением NMDA. В клинике кетамин с определенным успехом используется для купирования послеоперационной боли, фантомной боли и постгерпетической невралгии. В большинстве клинических исследований использовалась рацемическая смесь кетамина, при этом наблюдалось учащение психомиметических эффектов. Оуе и соавт. предположили, что более эффективная анальгезия с меньшим количеством побочных эффектов может быть достигнута при применении S-формы кетамина.
L-NAME
(N-нитро-L-аргинин-метил-эфир)
(N-нитро-L-аргинин-метил-эфир)
Meller и Gebhart продемонстрировали, что гипералгезия у крыс, вызванная интратекальным введением NMDA (1 рмоль/л), снижалась, если их лечили L-NAME. В исследовании автора показано, что L-NAME, используемый для терапии моделированной нейропатической боли у крыс, изменял поведенческие параметры в фазе гипералгезии этого синдрома. Антиноцицептивный эффект L-NAME устраняется введением L-аргинина или NMDA, так как эти два медиатора восстанавливают ноцицептивное поведение животных. L-NAME непригоден для клинического применения, но эксперименты на животных указывают новое направление возможного фармакологического вмешательства в нейрохимию боли.
Нестероидные противовоспалительные препараты
Ноцицептивные нейроны заднего рога активируются возбуждающими аминокислотами (ВАК), которые действуют как нейротрансмиттеры. Для нивелирования эффектов ВАК организм вырабатывает эндогенный антагонист ВАК — кайнуреническую кислоту. Предполагается, что при определенных условиях некоторые НСПВП (но не все) способны увеличивать продукцию кайнуренической кислоты. Таким образом, развивается блокада на уровне рецепторов ВАК. Это только один возможный механизм развития центрального анальгетического эффекта НСПВП. Этот эффект не зависит от степени блокады синтеза простагландинов. Спинальное действие НСПВП было продемонстрировано Malberg и Yaksh на крысах. Несколько раньше De Voghel с хорошим эффектом использовал эпидуральное введение лизина ацетилсалициловой кислоты у пациентов с раковой болью.
Заключение
Термин «боль» должен прекратить свое существование, так как имеется много видов боли с различной патофизиологией. Терапию следует адаптировать к специфическим требованиям, характерным для каждого вида боли. Возникновение патологической боли также является динамическим процессом, отражающим адаптивные изменения в ЦНС. Некоторые анальгетические препараты имеют в этом плане защитный эффект и могут использоваться для превентивной анальгезии.
Список литературы
1. C.J. Woolf. New Strategy for the Treatment of Inflammatory Pain: Prevention and Elimination of Central Sensitisation // Drugs. — 1994. — Vol. 47, suppl 5.
2. S.T. Meller, G.B. Gebhart. Spinal Med ators of Hyperalgesia // Drugs. — 1994. — Vol. 47, suppl 5.
3. A.B. Malmberg, T.L. Yaksh. Hyperalgesia Mediated by Spinal Glutamate or Substance P Receptor Blocked by Spinal Cyclooxygenase Inhibition // Science. — 1992. — Vol. 257.
4. I. Oye, O. Hustveit, A. Maurset, E. Ratti Moberg, O. Paulsen L.F. Skoglund. The Chiral Foms of Ketamine as Probes for NMDA receptor Function in Humans. NMDA Receptor Related Agents // Biochemistry, Pharmacology and Behavior / Еd. by Tsutomu Kameyama, Toshitaka Nabeshima, Edward F. Domino. — NPP Books, 1991.
5. D.T. Monagham, R.J. Bridges, C.У. Cotman. The excitatory amino acid receptor: their classes, Pharmacology, and Distinct properties in the function of the central nervous system // Pharmacol. Toxicol. — 1989. — Vol. 29. — P. 365-402.
6. B.M. Baron, B.L. Harrison, F.P. Miller, I.M. McDonald, F.G. Salituro, C.J. Schmidt, S.M. Sorensen, H.S. White, M.G. Palfreyman. Activity of 5,7-Dichlorokynurenic Acid, a Potent Antagonist at the N-Metyl-D-aspatate Receptor-Associated Glycine Binding Site / The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics // Molecular Pharmacology. — 1990. — Vol. 38. — Р. 554-561.