Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 2 (26) 2010

Вернуться к номеру

Пероральний прийом вітаміну D3 та кальцію як вторинна профілактика низькотравматичних переломів в осіб похилого віку (дослідження RECORD): рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне дослідження

Низькотравматичні переломи в осіб похилого віку — серйозна проблема стану їх здоров’я (D.J. Torgerson et al., 2001; C.P. Iglesias et al., 2002), при цьому за наявності в анамнезі одного низькотравматичного перелому зазначені особи належать до категорії високого ризику розвитку іншого. Вітамін D та кальцій окремо чи в комбінації часто призначають із метою профілактики розвитку остеопоротичних переломів. Неадекватний статус за вітаміном D, що ускладнюється низьким рівнем споживання кальцію, потенційно може підвищувати ризик розвитку зазначених переломів через посилення кісткової резорбції та втрату кальцію через виникнення вторинного гіперпаратиреоїдизму. Крім того, застосування вітаміну D знижує ризик падінь, що можуть стати причиною переломів (H.A. Bischoff­Ferrari et al., 2004). З огляду на доказову базу, отриману під час рандомізованих клінічних досліджень, експерти дають більш схвальну оцінку комбінації кальцію та вітаміну D (W. Gillespie et al., 2001). Мета дослідження RECORD щодо вторинної профілактики переломів — встановити, чи може застосування кальцію та вітаміну D окремо чи в комбінації порівняно з плацебо сприяти зниженню щорічної частоти виникнення перелому хоча б в 1 особи зі 100 в середньому протягом 3 років спостереження.

Об’єкт і методи дослідження

Оцінку проводили між лютим 1999 та березнем 2002 р. серед 15 024 осіб віком від 70 років і більше, в анамнезі яких був низькотравматичний чи остеопоротичний перелом за останні 10 років. Це клінічне дослідження проводили у 21 клініці Великобританії. Медичні сестри, які брали в ньому участь, виявляли потенційних учасників шляхом вивчення історій хвороби пацієнтів ортопедичного відділення, крім того, набір у дослідження проводили по телефону. Критеріями виключення були: особи, прикуті до ліжка чи інвалідного візка до розвитку перелому; когнітивна дисфункція, що виявлялася за результатами короткого ментального тесту (H.M. Hodkinson, 1972) (кількість балів < 7); злоякісні пухлини в анамнезі за останні 10 років, що потенційно можуть метастазувати в кістки; переломи, пов’язані з наявною раніше місцевою патологією кісток; особи, які знають про наявність гіперкальціємії; конкременти в нирках протягом останніх 10 років; передбачувана тривалість життя менше 6 міс.; особи, які знають, що залишать найближчим часом межі Великобританії; щоденний прийом понад 200 МО вітаміну D та понад 500 мг кальцію; прийом протягом останніх 5 років флориду, бісфосфонатів, кальцитоніну, тиболону, гормонозамісної терапії, селективних модуляторів рецепторів естрогенів; прийом будь­якого метаболіту вітаміну D (наприклад, кальцитріолу) або ін’єкції вітаміну D упродовж минулого року. Як остеопоротичний розглядався перелом внаслідок падіння з висоти не більше одного зросту людини або перелом хребта, підтверджений рентгенологічно. ­Переломи шийного відділу хребта, черепа тощо внаслідок дорожньо­транспортних пригод не розцінювалися як остеопоротичні.

Дизайн дослідження

Учасників методом рандомізації розподіляли на чотири групи, пацієнти кожної щоденно приймали під час вживання їжі 2 таблетки, що містили або 800 МО вітаміну D3, або 1000 мг кальцію (у вигляді карбонату), або комбінацію вітаміну D3 (800 МО) та кальцію (1000 мг), або плацебо. Усі матеріали розсилалися поштою кожні 4 міс. (A. McDonald et al., 2004), при цьому всі учасники були попереджені про необхідність прийому таблеток до моменту закриття дослідження.

Комплайєнтність пацієнтів оцінювали кожні 4 міс. за допомогою питальників, що розсилали поштою. Пацієнт мав відповісти на запитання, упродовж скількох днів за останній тиждень він приймав таблетки. Вибрану випадковим чином групу із 525 (10 %) пацієнтів попросили повернути невикористані таблетки. Це зробили 375 (71 %) хворих.

Щоденний прийом кальцію та вітаміну D із продуктами харчування оцінювали на основі спеціально розроблених питальників (що базувалися на питальниках M. Nelson (1988) та UK National Diet and Nutrition Survey (S. Finch et al., 1998) відповідно). Вплив сонячного випромінювання оцінювали за запитанням про тривалість перебування на вулиці в різні пори року.

25­ОН­вітамін D визначали в плазмі крові з використанням прямофазної високоточної рідинної хроматографії (T.J. Hine, N.B. Roberts, 1994) (нижня межа — 3 нг/мл). Незмінений паратиреоїдний гормон визначали з використанням імунометричного методу (Nichols Institute, San Juan, Capistrano, CA, США) (нижня межа — 0–5 пмоль/л).

Тривалість періоду між рандомізацією та закриттям клінічного дослідження — від 24 та 62 міс. (у середньому — 45 міс.). Основними оцінюваними параметрами були всі нові низькоенергетичні переломи, включаючи клінічні, підтверджені рентгенологічні переломи хребта, але не переломи черепа. Дані щодо подальших переломів чи смерті пацієнта отримували з декількох джерел: із питальників, що надсилалися поштою, із подальшим телефонуванням пацієнту в разі потреби; від службового персоналу лікарні та лікарів загальної практики; зазначених друзів чи родичів учасника; національних загальноприйнятих у Великобританії систем збору даних. Перелом завжди мав бути підтвердженим іншим джерелом. Крім того, дані про стан здоров’я (що визначався на основі Short­Form 12 (J.E. Ware et al., 2002) та Euroqol­5D (The EuroQol Group, 1990), госпіталізацію, зміну місця проживання, падіння, можливі побічні явища отримували за допомогою питальників, що розсилалися поштою та доповнювалися подальшою клінічною інформацією про потенційні серйозні побічні явища. Забір крові на визначення рівнів 25­ОН­вітаміну D3 та паратиреоїдного гормону проводили до призначення терапії та через 1 рік після рандомізації у двох центрах (Southampton та Newcastle­upon­Tyne).

Результати дослідження

Із 15 024 виявлених пацієнтів близько третини взяли участь у дослідженні; приблизно 3500 відібраних хворих не брали в ньому участі. Таким чином, включені в дослідження хворі були молодші (середній вік — 77 років; стандартне відхилення (СВ) — 6)) порівняно з тими, які відмовилися (80 років; СВ — 6) або не відповідали критеріям включення чи мали критерії виключення (82 роки; СВ — 7).

Серед найчастіших причин неможливості включення в дослідження були когнітивна дисфункція (2666; 43,0 %), проведення антиостеопоротичної терапії (2103; 33,9 %), наявність злоякісних пухлин (680; 11,0 %). Водночас ця група хворих мала вищі рівні переломів проксимального відділу стегнової кістки порівняно з групою пацієнтів, включених у дослідження (2239 проти 904; 36,1 проти 17,1 %).

Половина первинних повідомлень про подальші переломи надходила з відповідей учасників у питальниках, а решта — з інших джерел.

Дані питальників, що розсилалися поштою, щодо комплайєнтності та якості життя після виключення смертей учасників були отримані від 4514 (86,6 %) із 5210 учасників за 4 міс.; від 3991 хворого (78,7 %) із 5068 за 12 міс. та від 3591 (75,2 %) із 4841 за 24 міс. відповідно. Відповіді на запитання питальника за 24 міс. дослідження засвідчили: 2886 пацієнтів (54,5 %) із 5992 продовжували приймати таблетки, 451 хворий (8,5 %) помер, 58 (1,1 %) були виключені з дослідження, а 1897 (35,8 %) припинили прийом таблеток, але продовжували надавати дані щонайменше за головними параметрами, що оцінювалися.

Протягом усього періоду дослідження близько 80 % осіб, які приймали таблетки, робили це протягом понад 80 % днів, що узгоджується з даними підрахунку таблеток у підгрупі хворих. При цьому кількість пацієнтів, які приймали таблетки, зменшувалася з часом. Так, через 4 міс. 3398 (68,7 %) хворих, які повернули питальники, приймали таблетки більше ніж 80 % днів протягом 1 міс. (або 3398 пацієнтів (65,2 %) із 5210 після додавання осіб, які не відповіли, виключаючи тих, які померли). Аналогічними були дані за 12 міс.: 2554 хворих із 4251 (60,1 %) або 2554 із 5068 (50,4 %), а за 24 міс. дослідження: 2268 пацієнтів із 3765 (60,2 %) або 2268 із 4841 (46,8 %) відповідно.

Гірша комплайєнтність при застосуванні таблеток кальцію була пов’язана з вищою частотою прийняття рішень про необхідність призупинити прийом через розвиток гастроінтестинальних симптомів або труднощі при прийомі цих таблеток. Більше того, гастроінтестинальні симптоми були основною причиною того, чому більшість осіб, яким призначався кальцій, порівняно з тими, яким призначався вітамін D3, повідомляли про можливі побічні явища: 428 хворих (16,4 %), яким призначався кальцій, проти 319 (11,9 %), яким кальцій не призначався; 363 (13,7 %) особи, яким призначався вітамін D3, проти 386 (14,5 %), яким він не призначався. Можливі серйозні побічні явища розвивалися рідко і не відрізнялися між групами пацієнтів: ниркова недостатність (7 учасників), конкременти у нирках (4), гіперкальціємія (21 хворий). Через 1 рік 35 (3,5 %) із 997 учасників, які приймали плацебо, застосовували препарати, що діють на кісткову тканину (переважно бісфосфонати), а 20 (2,0 %) учасникам, які приймали плацебо, був призначений кальцій та вітамін D окремо чи в комбінації. Через 2 роки 40 (4,5 %) пацієнтів із 892, яким призначалося плацебо, приймали препарати, що впливають на кісткову тканину, а 25 (2,8 %) відкрито приймали кальцій чи вітамін D окремо чи в комбінації. Ці рівні були однаковими у групі кальцію та вітаміну D.

Загалом 698 учасників дістали низькотравматичний перелом, у 183 (4 %) із них був перелом стегна. 331 пацієнт (12,6 %) із 2617, які приймали кальцій, дістав новий низькотравматичний перелом порівняно з 368 (14 %) із 2675, які не приймали кальцій (відношення ризиків 0,94 (0,81–1,09)). Частота виникнення нового низькотравматичного перелому вірогідно не відрізнялася в осіб, які приймали чи не приймали вітамін D3, або в пацієнтів, які приймали комбіновану терапію, та в тих, хто приймав плацебо (відношення ризиків у період взаємодії 1,01 (0,75–1,36)). Не було відзначено різниці між групами пацієнтів щодо ступеня виникнення всіх переломів, рентгенологічно підтверджених переломів, переломів стегна, інших видів переломів; смерті; часу виникнення перелому або настання смерті. Більше того, не було продемонстровано доказів диференційованого впливу на ризик розвитку перелому або на те, що кальцій або вітамін D3 мають вплив у попередньо розподілених підгрупах, особливо це стосується типів перелому при включенні в дослідження. Не встановлено різниці у групах, які дотримувалися режиму лікування (відповідно до протоколу). Загалом 761 (14,4 %) учасник повідомив про падіння протягом періоду дослідження, при цьому групи вірогідно не відрізнялись щодо цього. Крім того, якість життя пацієнтів різних груп на 4­му місяці та 2­му році дослідження вірогідно не відрізнялася.

Середня вихідна концентрація 25­ОН­вітаміну D3 у зразках 60 учасників становила 15,2 нг/мл (СВ — 6,5). Після 1 року прийому препаратів концентрація зросла на 9,6 нг/мл (СВ — 6,9) в учасників, які приймали комбіновану терапію; на 9,7 нг/мл (СВ — 8,7) — в учасників, які приймали вітамін D3; на 1,4 нг/мл (СВ — 5,7) — у тих, кому призначався кальцій; на 3,2 нг/мл (СВ — 7,2) — у тих, хто приймав плацебо. Аналогічно у підгрупі з 60 учасників середня вихідна концентрація паратиреоїдного гормону становила 5,5 пмоль/л (11 осіб, або 19 %, із яких мали концентрацію > 6,9 пмоль/л; СВ — 2,4), що знизилася на 1,9 пмоль/л (СВ — 2,2) в учасників, які приймали комбіновану терапію; на 0,7 пмоль/л — у групі вітаміну D3; на 1,6 пмоль/л (СВ — 1,6) — у групі кальцію; на 0,7 пмоль/л (СВ — 1,5) — у групі плацебо.

Обговорення результатів дослідження

У клінічному дослідженні щодо вторинної профілактики переломів RECORD ступінь виникнення переломів не відрізнявся в осіб, які приймали чи не приймали кальцій, у тих, хто приймав чи не приймав вітамін D3, або у тих, кому призначали комбіновану терапію чи плацебо. Як і передбачалося, рівень подальших низькотравматичних переломів був високим (1 із 8). Проте частота переломів стегна була нижчою, ніж передбачалося, що пов’язане з дизайном дослідження, згідно з яким виключалися особи похилого віку з когнітивною дисфункцією (43 % хворих у цьому дослідженні) або ті, кому вже була призначена терапія препаратами, що впливають на кісткову тканину (34 %). Обидві зазначені групи мають більший ризик подальших переломів порівняно з учасниками цього клінічного дослідження. Лише в декількох пацієнтів, включених у дослідження, були переломи хребців, а саме ця категорія пацієнтів може більшою мірою відповідати на призначене лікування (M.R. McClung et al., 2001).

Це клінічне дослідження було досить великим, включало понад 5000 хворих, період спостереження — мінімум 24 міс. У 698 учасників розвинулися нові низькотравматичні переломи. Як і передбачалося, було досить складно підтримувати комплайєнтність хворих до призначених препаратів: учасниками дослідження були особи похилого віку, які зазвичай приймали інші лікарські засоби, оскільки коморбідність типова для такого контингенту хворих. На час припинення збору даних кожен 6­й учасник дослідження помер. За 2 роки комплайєнтність (визначалася за кількістю пацієнтів, які повертали > 80 % таблеток) становила 60 % серед тих пацієнтів, які повертали питальники. Порівняти рівні комплайєнтності в даному дослідженні з такими в інших клінічних дослідженнях складно, оскільки про рівні комплайєнтності при використанні таблеток та рівні випадіння з режиму призначення часто повідомляється незадовільно. У зазначеному дослідженні в різних групах пацієнтів по­різному відповідали на запитання питальників, особливо порівняно з групою, що приймала кальцій, у зв’язку з вищою частотою можливих побічних ефектів у зазначеній групі.

У результаті проведеного дослідження не отримано доказів, що додавання зазначених препаратів є особливо корисним в окремих специфічних групах хворих або що справжня різниця між групами є невизначеною у зв’язку з низькою комплайєнтністю пацієнтів. Можливий механізм профілактики переломів полягав у зниженні частоти падінь. Із прагматичних причин із метою підтвердження цього положення одне й те ж запитання ставилося всім учасникам дослідження в питальнику, що надсилався кожні 4 тиж. протягом усього періоду спостереження. При цьому пацієнта запитували про частоту падіння протягом останнього тижня. Хоча, безсумнівно, зазначена методика не давала можливості оцінити справжні рівні падіння учасників, однак не було отримано жодних доказів про відмінності між групами спостереження.

Результати, отримані від учасників, яким призначався лише вітамін D3 або лише кальцій, збігаються з результатами аналогічних клінічних досліджень, у яких також було відзначено відсутність вірогідного впливу на частоту переломів (W. Gillespie et al., 2001; B. Shea et al., 2001). Водночас результати окремих клінічних досліджень щодо використання вітаміну D відрізняються. Так, в одному клінічному дослідженні щодо первинної профілактики перорального застосування разової дози 100 000 МО вітаміну D кожні 4 міс. D.P. Trivedi та співавт. (2003) отримали мінімальний вірогідний 22% позитивний вплив. Хоча інші клінічні дослідження (P. Lips et al., 1996; H.E. Meyer et al., 2002) щодо первинної профілактики перорального застосування 400 МО вітаміну D3 щоденно не продемонстрували вірогідного впливу на частоту виникнення всіх видів переломів. В іншому дослідженні, проведеному у Великобританії (H. Smith et al., 2004) із включенням 9000 здорових чоловіків та жінок похилого віку, продемонстровано відсутність зниження ризику розвитку переломів після трьох ін’єкцій 300 000 МО вітаміну D3 на рік.

На відміну від клінічних досліджень щодо первинної профілактики, проведених М.С. Chapuy та співавторами (1992; 1994; 2002), а також B. Dawson­Hughes та співавт. (1997), нами не виявлено вірогідного впливу комбінованої терапії кальцієм та вітаміном D3 на профілактику розвитку переломів (рис. 1). Однак популяція учасників нашого дослідження була молодшою та менш слабкою порівняно з учасниками дослідження M.C. Chapuy та співавт., при цьому більшість із них зберегли рухливість та вели суспільне життя. Саме тому учасники нашого дослідження меншою мірою страждали від нестачі вітаміну D3 та вторинного гіперпаратиреоїдизму порівняно з учасниками дослідження M.C. Chapuy та співавт. Водночас учасники нашого дослідження були старші за осіб, які брали участь у клінічному дослідженні B. Dawson­Hughes.

Концентрація 25­ОН­вітаміну D3, що досягалася в результаті застосування досліджуваних препаратів у даному дослідженні, була нижчою порівняно з даними інших досліджень (M.C. Chapuy et al., 1992; 1994; 2002; D.P. Trivedi et al., 2003), хоча різниця в аналітичних методиках утруднює порівняння. Нами також продемонстровано нижчі рівні пригнічення паратиреоїдного гормону порівняно з даними інших дослідників (M.C. Chapuy et al., 1992; 1994), але вищі, ніж отримані в дослідженні, проведеному пізніше (M.C. Chapuy et al., 2002).

Досі спірним є питання про дозу вітаміну D3, необхідну для досягнення оптимальної концентрації 25­ОН­вітаміну D3 та паратиреоїдного гормону в периферичній крові. Більшість дослідників рекомендують 4000 МО ­ вітаміну D3 (R. Vieth, 2001), зазначена доза має бути вивчена й у клінічних дослідженнях щодо оцінки профілактики переломів. Вторинна профілактика переломів на сьогодні є досить поширеною в клінічній практиці. Результати проведеного нами клінічного дослідження свідчать, що застосування вітаміну D3 та кальцію як окремо, так і в комбінації не є ефективним у профілактиці виникнення подальших переломів в осіб, які мали низькотравматичні переломи в анамнезі. Проведений вторинний аналіз також не виявив підгрупи хворих із позитивним ефектом від призначеного лікування серед осіб із наявністю перелому стегна в анамнезі до моменту включення у дослідження (17,0 %). Хворі зазначеної групи були старші за віком (середній вік — 79,4 року; СВ — 6,3 проти 77,0 року; СВ — 5,3) та вдвічі частіше помирали протягом періоду дослідження (28 проти 15 %) порівняно з особами без переломів стегна в анамнезі. Отже, настанови щодо вторинної профілактики мають включати інші стратегії. При цьому серед головних фармакологічних призначень мають бути антирезорбтивні препарати, такі як бісфосфонати, які рідше призначають хворим, які приймають кальцій та вітамін D.

Проведене клінічне дослідження не було розроблене для оцінки доцільності призначення наведених препаратів як первинної профілактики або для тих осіб, життя яких обмежене домашніми умовами. Подальші клінічні дослідження мають вивчити роль застосування цих засобів у даного контингенту хворих.


Список литературы

 1. Bischoff-Ferrari H.A., Dawson-Hughes B., Willet W.C. et al. Effect of vitamin D on falls: a meta-analysis // JAMA. —  2004. — 291. —  1999-2006.

2. Chapuy M.C., Arlot M.E., Duboeuf F. et al. Vitamin D, and calcium to prevent hip fractures in elderly women // N. Engl. J. Med. — 1992. — 327. — 1637-1642.
3. Chapuy M.C., Arlot M.E., Delrnas P.D., Meunier P.J. Effect of calcium and cholecalciferol treatment for three years on hip fractures in elderly women // BMJ. — 1994. — 308. — 1081-1082.
4. Chapuy M.C., Pamphile R., Paris E. et al. Combined calcium and vitamin D, supplementation in elderly women: confirmation of reversal of secondary hyperparathyroidism and hip fracture risk: the Decalyos II study // Osteoporosis Int. — 2002. — 13. — 257-264.
5. Dawson-Hughes B., Harris S.S., Krall E.A., Dallal G.E. Effect of calcium and vitamin D supplementation on bone density in men and women 65 years of age or older // N. Engl. J. Med. — 1997. — 337. — 670-676.
6. Finch S., Doyle W., Lowe C. et al. National Diet and Nutrition Survey: people aged 65 years and over. Volume 1: report of the diet and nutrition survey. — London: HM Stationery Office, 1998. 
7. Gillespie W., Avenell A., Нenry D.A., O’Connell D.L., Robertson J. Vitamin D and Vitamin D analogues for preventing fractures associated with involutional and post-menopausal osteoporosis // Cochrane Database Syst. Rev. — 2001. — 1. — CD0O0227.
8. Hine T.J., Roberts N.B. Seasonal variation in serum 25-hydroxy vitamin D, does not affect 1,25-dihydroxy vitamin D // Ann. Cixn. Bwchem. — 1994. — 31. — 3-4.
9. Hodkinson H.M. Evaluation of a mental test score for assessment of mental impairment in the elderly // Age Ageing. — 1972. — 1. —  233-238.
10. Iglesias C.P., Torgerson D.J., Bearne A., Bose U. The cost utility of bisphosphonate treatment in established osteoporosis // Q. J. Med. — 2002. — 95. — 305-311.
11. Lips P., Graafmans W.C., Ooms M.E., Bezemer P.D., Bouter L.M. Vitamin D supplementation and fracture incidence in elderly persons. A randomised, placebo-controlled clinical trial // Ann. Intern. Med. — 1996. — 124. — 400-406.
12. McClung M.R., Geuse P., Miller P.D. et al for the Hip Intervention Program Study Group. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women // N. Engl. J. Med. — 2001. — 344. — 333-340.
13. McDonald A., Campbell M.K., Ross S. for the RECORD Study Group. Delivering clinical trial supplies by post to elderly trial participants’ a feasibility study // Appl. Clin. Trial. — 2004 Feb. — 58-59.
14. Meyer H.E., Smedshaug G.B., Kvaavik F., Falch J.A., Tverdal A., Pedersen J.I. Can vitamin D supplementation reduce the risk of fracture in the elderly? A randomised controlled trial // 
J. Bone. Miner. Res. — 2002. — 17. — 709-715.
15. Nelson M., Hague G.F., Cooper C., Bunker V.W. Calcium intake in the elderly: validation of a dietary questionnaire // J. Hum. Nutr. Diet. — 1988. — 1. — 115-127.
16. Shea B., Wells G., Cranney A. et al for The Osteoporosis Methodology Group and The Osteoporosis Research Advisory Group. Metaanalysis of calcium supplementation for the prevention of postmenopausal osteoporosis // Endocrine Rev. — 2002. — 23. — 552-559.
17. Smith H., Anderson F., Raphael H., Crozier S., Cooper C. Effect of annual intramuscular vitamin D supplementation on fracture risk: population-based, randomised, double-blind, placebo-controlled trial // Osteoporosis Int. — 2004. — 15(1). — S8.
18. The EuroQol Group. EuroQol — a new facility for the measurement of health-related quality of life // Health Policy. — 1990. — 16. — 199-208.
19. Torgerson D.J., Iglesias C.P., Reid D.M. Trie economics of fracture prevention // Trie effective management of osteoporosis / Ed. by D.H. Barlow, R.M. Francis, A. Miles. — London: Aesculapius Medical Press, 2001.
20. Trivedi D.P., Doll R., Khaw K.T. Effect of four monthly oral vitamin D, (cholecalciferol) supplementation on fractures and mortality in men and women living in the community: randomised double blind controlled trial // BMJ. — 2003. — 326. — 469-472.
21. Ware J.E., Kosinski M., Turner-Bowker D.M., Gandek B. How to score version 2 of the SF12 Health Survey (with a supplement documenting version 1). Lincoln RI: QualityMetric Incorporated, 2002.
22. Vieth R., Chan P.-C., MacFarlane G.D. Efficacy and safety of vitamin D, intake exceeding the lowest observable adverse effect level // Am. J. Clin. Nutr. — 2001. — 73. — 288-294. 

Вернуться к номеру