Международный неврологический журнал 3 (33) 2010

Витамин В 12 (кобаламин) — это первое природное соединение, в составе которого был выявлен кобальт. Только в 1955 г . Д. Ходжкин расшифровала его структуру и пространственную конфигурацию. За это ей в 1964 г . была присуждена Нобелевская премия [1]. В первую очередь витамин В 12 человек получает с животной пищей, в том числе с мясом (особенно с печенью и почками), рыбой, яйцами и молочными продуктами. Промышленная форма витамина — цианкобаламин. Ведущими биохимическими реакциями с участием витамина В 12 являются [2, 3]:

1) реакция трансметилирования, происходящая с участием метилкобаламина, синтез тимидина (синтез ДНК) и метионина из гомоцистеина. Метионин необходим для превращения фолиевой кислоты в фолиновую, которая обеспечивает нормобластический тип кроветворения. В этой реакции дефицит витамина или фолиевой кислоты может привести к повышению уровня гомоцистеина;

2) участие витамина в виде дезоксиаденозилкобаламина в образовании янтарной кислоты. Эта реакция является важным звеном в цепи реакций биологического окисления белков и жиров, что имеет значение для синтеза холестерина, липопротеинов миелина, глутатиона, аминокислот — валина, изолейцина, треонина и метионина. Дефицит В 12 в этой реакции может привести к увеличению уровня сывороточной метилмалоновый кислоты.

Превращение свободного витамина В 12 в В 12 -кофер-менты протекает в несколько этапов и осуществляется при участии специфических ферментов в присутствии в качестве кофакторов ФАД, восстановленного НАД, АТФ и глутатиона.

В Европе распространенность недостаточности витамина B 12 составляет 1,6–10 %.

Дефицит витамина В 12 приводит к тяжелейшим нарушениям процесса кроветворения, иммунодефициту, разнообразным симптомам со стороны ЖКТ, поражению нервной системы и психическим расстройствам (нарушение памяти, раздражительность, депрессия, деменция, психоз) [5, 6]. Нормальный уровень витамина В 12 и фолатов является геностабилизирующим фактором. Рекомендуемая суточная потребность в витамине В 12 у детей представлена в табл. 1. Дефицит витамина В 12 регистрируется в том случае, когда его содержание в сыворотке крови ниже 100 пг/мл.

Цикл абсорбции кобаламина помогает осветить потенциальные причины его дефицита. В природе витамин В 12 синтезируется только микроорганизмами. Образование витамина В 12 микрофлорой в толстой кишке значения не имеет, так как в ней не происходит его всасывание. Витамин В 12 , известный как внешний фактор Кастла, всасывается в тонком кишечнике после взаимодействия в желудке с внутренним фактором Кастла — гликопротеином с молекулярным весом около 50 000, который секретируется клетками слизистой оболочки желудка и обеспечивает абсорбцию кобаламина. Он участвует во всех этапах ассимиляции. Для усвоения первоначально кобаламин должен освободиться от связи с белком, в соединении с ­которым он находится в пищевых продуктах. Внутренний фактор разъединяет комплекс белка с витамином и сам соединяется с ним. Вновь образовавшийся комплекс перемещается в подвздошную кишку. Его всасывание происходит в три этапа:

— адсорбция витамина на поверхности эпителия кишки благодаря особому рецепторному механизму;

— проникновение кобаламина в эпителиоцит пиноцитозом или с помощью переносчика;

— перемещение витамина из эпителиоцита в портальный кровоток путем диффузии.

После всасывания витамин В 12 транспортируется в ткани в связанном состоянии с плазменным гликопротеином — транскобаламином II. Избыток витамина депонируется в печени. Из печени он выводится с желчью в кишечник (до 3–7 мкг в сутки), где снова всасывается (энтерогепатическая циркуляция). Прерывание одного или нарушение механизма всасывания в любой комбинации может привести к риску развития у человека витаминной недостаточности [2–4, 7].

Этиологические причины недостаточности витамина В 12 [4, 5, 7–11]:

1) дефицит внутреннего фактора (аутосомно-рецессивное наследование по 11q13 хромосоме, аутоиммунный механизм блокирования связывания кобаламина и клеточной АТФ, резекция желудка, антибиотикотерапия;

2) алиментарные нарушения (строгое вегетарианство, несбалансированные диеты, алкоголизм);

3) заболевания подвздошной кишки (синдром мальабсорбции, спру, целиакия, энтерит, энтеропатии, кишечная резекция, болезнь Уиппла, туберкулез кишечника, глистная инвазия Diphyllobothrium latum , синдром Imerslьnd — Grasbeck, мутация гена 10p12.10);

4) аномалии, связанные с усвоением белков, обусловленные ахлоргидрией (атрофический гастрит, недостаточность поджелудочной железы, ингибиторы протонной помпы, синдром Золлингера — Эллисона);

5) медпрепараты (колхицин, неомицин и парааминосалициловые кислоты);

6) аномалия белкового транспорта (аутосомно-рецессивный тип наследования аномального гена в хромосоме 22q11.2-qter);

7) наследственные болезни внутриклеточного метаболизма кобаламина, что приводит к метилмалоновой ацидурии и гомоцистинурии у детей;

8) увеличение потребности в витамине B 12 (гипертиреоз и альфа-талассемия);

9) другие причины: СПИД (смешанный процесс с участием неполноценного питания, хронического поноса, подвздошной дисфункции и экссудативной энтеропатии); вдыхание закиси азота.

Клинические проявления дефицита витамина В 12 не имеют отношения к этиологии, что было показано в клинических, электродиагностических и радиологических исследованиях [12]. Интересно, что гематологические и неврологические проявления иногда диссоциированы [13, 14]. У пациентов с психоневрологическими нарушениями в 28 % случакв наблюдается отсутствие макроцитарной анемии [14]. Хотя клинические признаки недостаточности витамина В 12 представлены классической триадой (слабость, боль в языке и парестезии), они обычно не являются основными (табл. 2) [15–19]. Бессимптомные неврологические проявления можно обнаружить с помощью вызванных потенциалов, ЭНМГ и нейровизуализации [12, 20–22].

Патогенетический механизм поражения центральной и периферической нервной системы при дефиците витамина В 12 остается не совсем ясным. Уменьшение S-аденозилметионина (SAM) или повышение уровня метилмалоновой кислоты (ММК) могут быть причиной нарушения синтеза фосфолипидов миелина с развитием миелопатии и энцефалопатии. Кроме того, SAM влияет на синтез серотонина, норадреналина и допамина, которые имеют отношение к психическому статусу. Другая возможная причина неврологических расстройств связана с ролью метаболически активной формы кобаламина (adenosylcobalamin) — митохондриального кофактора — в превращении L-methylmalonyl-СоА в succinyl-СoA. Дефицит В 12 приводит к увеличению L-methylmalonyl-СоА, который превращается в D-methylmalonyl-КоА и гидролизуется в ММК. Повышение ММК и жирных кислот с разветвленной цепью приводит к нарушению миелина [23, 24]. Последние исследования предлагают следующие парадигмы. Дефицит В 12 влияет на нейротрофическое и нейротоксическое действие цитокининов и факторов роста, таких как фактор некроза опухоли альфа (TNF), фактор роста нервов (NGF), ИЛ-6 и фактор эпидермального роста (EGF) [25–28]. В экспериментальных исследованиях сыворотки крови и спинномозговой жидкости у человека и грызунов одновременно со снижением уровня витамина B 12 уменьшается уровень EGF. В то же время уровень TNF-альфа увеличивается одновременно с повышением уровня гомоцистеина, что приводит к уменьшению глиального волокнистого кислого белка и основного белка миелина. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что клинические и гистологические изменения при дефиците витамина B 12 могут возникнуть в результате активации нейротоксического действия цитокинов и уменьшения регулирования нейротрофических факторов.

Дополнительные методы исследования при недостаточности витамина В 12 представлены в табл. 3 [29–31].

Лечение

Многочисленные схемы лечения включают введение кобаламина внутрь или инъекционно [31]. Последние рандомизированные исследования показали, что независимо от этиологии оральный прием цианокобаламина не уступает эффективности парентерального введения [32, 33]. Поэтому прием больших доз кобаламина внутрь является альтернативой, так как 1 % поглощается пассивной диффузией, а 1000 мкг в день дает ежедневное поглощение 10 мкг, что превышает двухмикрограммовую рекомендуемую дневную норму.

Диета. Пациентам рекомендуют пищу, которая содержит витамин B 12 (мясо, яйца, сыр, йогурт).

Представлен клинический случай ассоциированной с дефицитом витамина В 12 полиневропатии без гематологических проявлений.

Мальчик И., 14 лет, поступил в неврологическое отделение с жалобами на онемение, утомляемость и неуверенность при ходьбе, слабость в ногах.

Из анамнеза: ребенок болен около 1,5 месяца, когда появились парестезии в ногах, затем — онемение стоп и восходящее онемение нижних конечностей. Стал отмечать нарушение походки, неустойчивость. Мальчик от II беременности, срочных родов (масса при рождении 3700, обвитие пуповины вокруг шеи). Развивался удовлетворительно. В возрасте 6 лет после погрешности в диете развилась кишечная непроходимость, перенес операцию: резекция тонкой кишки с наложением илеотрансверзального анастомоза.

При поступлении: активен, адекватен. Кожные покровы смуглые. Глазные щели D < S, зрачки D = S. Задний межъядерный офтальмопарез. Установочный нистагм при взгляде вправо. Легкая асимметрия носогубных складок. Жевание, глотание не нарушено. Язык по средней линии. Сколиотическая осанка. Болезненность при перкуссии остистых отростков Th3-Th6 позвонков. Слегка снижена сила в кистях, больше слева. Рефлексы с mm. biceps снижены, D < S, карпорадиальные не вызываются. Брюшные рефлексы живые, D = S. Коленные, ахилловы отсутствуют. Гиперестезия голеней, стоп. Вибрационная чувствительность в ногах резко снижена — 1–2 с. Функция тазовых органов не нарушена. Мышечно-суставное чувство сохранено. Симптомы натяжения отрицательные. В пробе Ромберга устойчив, пальценосовую пробу выполняет удовлетворительно. Затруднена ходьба на пятках.

Проводилась дифференциальная диагностика с воспалительной демиелинизирующей полиневропатией, наследственной мотосенсорной невропатией Шарко — Мари — Тута, дебютом демиелинизирующего заболевания, объемным процессом спинного мозга.

Дополнительные исследования

1. В крови: эритроциты — 4,1 Т/л, гемоглобин — 130 г/л, ц.п. — 0,9, ретикулоциты — 0,0003 Г/л, тромбоциты — 246 Г/л (60 : 1000), СОЭ — 4 мм/ч, лейкоциты — 5,0 Г/л, э. — 2 %, п. — 6 %, с. — 59 %, л. — 23 %, м. — 10 %. Общий белок — 70,6 г/л. Билирубин — 46,4 мкмоль/л (прямой — 4,2, непрямой — 42,2), АСТ — 18 Ед/л, АЛТ — 21 Ед/л, КФК — 94 е д/л, креатинин — 0,092 ммоль/л, мочевина — 2,6 ммоль/л, сахар — 4,9 ммоль/л, ЛДГ — 159 е д/л. Кальций — 2,7 ммоль/л, фосфор — 1,66 ммоль/л. Сиаловая пр. — 140 ед., ДФА — 0,17, серомукоид — 1,0, СРБ — 0, ЦИК — 28 ед., титр АСЛО — отрицат. IgA, IgG, IgM — в пределах нормы. Витамин В 12 — 38,93 пг/мл (норма: 214–864 пг/мл), фолиевая кислота — 20,0 нг/мл (норма: 3,1–17,5 нг/мл).

2. Осмотр окулиста: VOU = 1,0. Глазное дно и среды в норме. Поля зрения в норме.

3. Зрительные вызванные потенциалы на предъявление реверсивного шахматного паттерна (ШП): снижена амплитуда. ШП при стимуляции правого глаза соответствует норме. Ахроматический и хроматический ШП при стимуляции левого глаза выявляет удлинение латентности N75, P100 и N145.

4. ЭНМГ: полиневритический, преимущественно аксональный тип поражения.

5. МРТ головного мозга: в белом веществе перивентрикулярно переднему отделу тела бокового желудочка определяется очаг 0,25 ´ 0,1 см , перивентрикулярно заднему отделу тела — очаг 0,45 см с повышенным сигналом в Т2 и Flair . Расширены тела боковых желудочков (до 1,3 см ) и подоболочечные пространства в заднелобных областях. МР-ангиография: без патологии.

6. МРТ спинного мозга: в грудном отделе спинного мозга отмечается неравномерное умеренное повышение сигнала в Т2-ВИ и Flair . Грыжа Шморля Th10, Th11.

7. Зрительные и слуховые длиннолатентные когнитивные вызванные потенциалы соответствуют возрастным нормам.

8. ФГДС: эритематозная гиперацидная гастропатия, дуоденогастральный рефлюкс, выраженная дуоденопатия.

9. УЗИ печени, селезенки, поджелудочной железы: без патологии.

10. УЗИ почек: без патологии. В месте проекции надпочечников, в забрюшинном пространстве, малом тазу объемных патологических образований не выявлено.

11. УЗДГ сосудов нижних конечностей: без патологии.

12. ЭКС: полувертикальная электрическая позиция сердца.

13. Осмотр гематолога: данных в пользу В 12 -дефицитной анемии в настоящее время нет.

14. Осмотр педиатра: функциональная диспепсия (эритематозная гиперацидная гастропатия, дуоденогастральный рефлюкс, выраженная дуоденопатия).

Основной диагноз: подострая сенсомоторная полиневропатия вследствие дефицита витамина В 12 .

Сопутствующий диагноз: функциональная диспепсия (эритематозная гиперацидная гастропатия, дуоденогастральный рефлюкс, выраженная дуоденопатия).

Таким образом, манифестация заболевания в виде слабости, парестезий, нарушения вибрационной и поверхностной чувствительности, затруднений при ходьбе является следствием дефицита витамина B 12 , несмотря на отсутствие мегалобластной анемии. На основании данных анамнеза определили, что резекция тонкой кишки с наложением илеотрансверзального анастомоза может быть причиной нарушенного всасывания кобаламина. Данные дополнительных методов исследования: ЭНМГ (аксональный тип поражения), ЗВП (удлинение латентности N75, P100 и N145), изменения на МРТ головного и спинного мозга в Т2- и Flair-взвешенных изображениях (гиперинтенсивный сигнал в Т2- и FLAIR-режимах в коре и белом веществе вокруг четвертого желудочка и в грудном отделе спинного мозга) свидетельствуют о клинически «немом» процессе демиелинизации и атрофии белого вещества.

Терапия: цианокобаламин внутримышечно по 1000 мкг № 7, омез Д, хофитол, биогая.

На фоне терапии значительно уменьшились онемение в ногах и слабость, показатели вибрационной чувствительности удлинились до 4–5 с. Положительная динамика при исследовании карпорадиальных, коленных и ахилловых рефлексов. Улучшилась походка.

Дальнейшая тактика курации больного

1. Цианокобаламин по 1000 мкг внутримышечно ежедневно в течение 7 дней, затем 1 раз в неделю — 6 месяцев, с последующим переходом на таблетированный прием по 1000 мкг в течение жизни.

2. L-карнитин по 1 капс. 3 раза в день за 20 минут до еды — 1 месяц.

3. Кудесан по 1 табл. 1 раз в день во время еды — 2 месяца.

4. Рекомендации педиатра:

— омез Д по 1 капс. 2 раза в день за 15 минут до еды — до 1 месяца;

— хофитол по 1 капс. 3 раза в день — до 2 недель;

— биогая по 5 кап. 1 раз в день — до 1 месяца.

5. Динамический контроль уровня витамина В 12 , гомоцистеина, метилмалоновой и фолиевой кислот в крови, показателей периферической крови, билирубина. Нейрофизиологический и нейровизуализирующий контроль.