Журнал «Здоровье ребенка» 6(21) 2009

C.difficile-ассоциированная инфекция вызывает­ ди­арею, псевдомембранозный колит, антибиотикоассо­ции­ро­ванную диарею и часто наблюдается у детей, которые не находились на антибактериальной терапии [1,12]. Этиологическим фактором заболеваний является микроорганизм Clostridium difficile, который распространен повсеместно. Он грамположителен, анаэробен, образует споры. C.difficile продуцирует два токсина — А (энтеротоксин — активен в отношении слизистой кишечника и вызывает водянистую диарею) и В (цитотоксин — повышает проницаемость сосудов кишечника в малых дозах, а в больших способен приводить к летальности в эксперименте на животных) [9, 12]. По последним данным, обнаружен более вирулентный штамм C.difficile NAP I (North American pulsed-field gel electrophoresis assay), токсин которого в 16 раз активнее токсина А и в 23 раза — токсина В [22].

C.difficile-ассоциированная диарея возникает у пациентов с нарушенной микрофлорой кишечника, чаще во время антибактериальной терапии или после ее прекращения. Интересен тот факт, что C.difficile относится к сапрофитной флоре кишечника и чрезмерный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микробиоты приводит к повышенной чувствительности энтероцитов к токсинам C.difficile [9, 14]. По данным литературы, диарею чаще вызывают ампициллин, цефалоспорины 2-го и 3-го поколения, клиндамицин. Исследования J. Pepin, N. Saheb, M.A. Coulombe et al. предполагают, что использование фторхинолонов в схемах лечения создает высокий риск развития нового штамма NAP I [24]. По нашим данным, любой антибиотик способен вызвать диарею, ассоциированную с C.difficile. Так, интенсивная и в большинстве случаев комбинированная терапия полусинтетическими пенициллинами, аминогликозидами и цефалоспоринами 3-го поколения в условиях ОРИТ приводит к тому, что у 23 % детей в течение 3 недель наблюдения возникают симптомы антибиотико-ассоциированной диареи (8 % — тяжелые, 67 % — среднетяжелые и 15 % легкие диареи) [8]. Особую группу составляют дети, длительно принимающие рифампицин и другие противотуберкулезные препараты (изониазид, стрептомицин, этамбутол, пиразинамид и др.). У данной категории больных часто встречаются осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта, которые регистрируются у 22 % всех больных. К ним относятся глоссит, стоматит, нарушение вкуса (металлический привкус во рту), снижение (отсутствие или извращение) аппетита, тошнота, рвота, метеоризм, боли в животе, диарея. В большинстве случаев диарея характеризовалась легким течением, тяжелых форм нами не было зафиксировано [3, 4]. Другими факторами риска возникновения C.difficile-диареи являются гастроинтестинальные оперативные вмешательства, химиотерапия, зондовое питание, эндоскопические (особенно ректальные) исследования, лечебные клизмы [23]. С другой стороны, все больше описывается случаев, когда антимикробные препараты не провоцируют развитие диареи [26], что значительно осложняет понимание эпидемиологии этой инфекции.

Микрофлора кишечника здорового организма проявляет защитные свойства, а нормальная кислотность желудка разрушает споры патогенных C.difficile. Прием антибиотиков подавляет рост нормальной микрофлоры, но не C.difficile [3, 12]. Кроме того, такие события, как отлучение от груди младенца, химиотерапия, воспалительные заболевания, непроходимость кишечника, возможно, предрасполагают к C.difficile-ассоциированной диарее [23]. Механизм воздействия энтеротоксина А основывается на связи со специфическими рецепторами щеточной каймы кишечника. Рецепторы цитотоксина В пока не найдены. Известно, что вызванная обоими клостридиальными токсинами модификация белков энтероцитов приводит к гибели клеток. Воспаление в кишечнике вызывает развитие диареи и образование псевдомембран. Антитела к токсинам способны предотвратить присоединение последних к клеткам и гибель энтероцитов или предупредить развитие клинической картины заболевания [12, 16].

Клинические проявления C.difficile-ассоциированной диареи разнообразны: от легких спонтанно проходящих диарей («диарея одного дня») до профузных кровянистых поносов, классического псевдомембранозного колита с лихорадкой, кишечными коликами, болью в животе, тошнотой и рвотой. Чаще заболевание развивается во время приема антибиотиков или после их отмены в течение 6–8 нед., а также сопровождается наличием значительных концентраций токсинов А+В в стуле [1, 9, 21]. Носительство C.difficile распространено у новорожденных, детей раннего возраста и даже в более старших возрастных группах с субклиническим течением [1, 23]. По данным наших исследований, только дети от 1 года до 6 лет (грудное вскармливание в анамнезе, отсутствие факта приема антибиотиков) в 100 % наблюдений были свободны от токсинов [8]. По данным других исследователей, тяжелые колиты возникают у детей, которые находятся на химиотерапии, страдают болезнью Гиршпрунга, муковисцидозом или воспалительными заболеваниями кишечника. C.difficile может вызывать изменения в тонком кишечнике, образование отдаленных абсцессов и бактериемии [22, 23].

Диагноз основывается на определении C.difficile или их токсинов в стуле пациентов с диареей или колитом, связанным с приемом антибиотиков. Токсины могут быть определены несколькими методами. Экспресс-диагностика занимает 24–48 часов. Во многих клинических лабораториях используют метод иммуноферментного анализа (ELISA) для определения токсина А или токсинов А+В. Большинство фирм-производителей, использующих метод ELISA, считают диагностическим порогом 1 нг/мл токсинов в стуле [12, 22]. Превышение уровня токсина в стуле свидетельствует об опасности возникновения C.difficile-ассоциированной диареи. Нахождение обоих токсинов подтверждает положительный результат, поэтому рекомендуем определять токсины А+В одновременно. Культуральный метод по выявлению бацилл C.difficile в стуле не способен дифференцировать штаммы, продуцирующие токсины, от непродуцирующих. Интерпретация положительных результатов (выявление бацилл C.difficile или их токсинов) у детей должна дополняться клиническими симптомами диареи и связью ее с приемом антибиотика при отсутствии других значимых этиологических факторов. При колоноскопии и сигмоскопии обнаруживают инфильтративные изменения стенки кишечника и мембраны, что свидетельствует о токсическом колите. Лейкоциты в фекалиях находят приблизительно у половины обследованных, скрытая или явная кровь также частое явление [16, 22, 23].

Терапия C.difficile-ассоциированной диареи включает отмену антибиотика или его замену, если это возможно. Нерешенной проблемой является продолжение антибактериальной терапии по жизненным показаниям. Одновременно необходимо восполнять жидкость и электролиты. Возврат симптомов, неэффективность отмены антибиотиков, наличие тяжелого заболевания требуют назначения метронидазола как специфического противомикробного средства в дозе 20–40 мг/кг/сутки в 3–4 приема или ванкомицина (25–40 мг/кг/сутки) в течение 7–10 дней [9, 12]. Использование метронидазола у детей предпочтительнее, так как он недорогой и не вызывает формирования ванкомицин-резистентных штаммов Enterococcus, которые особенно опасны для госпитализированных пациентов [1, 3, 23].

В 1987 г. в письме в журнал Lancet появилось сообщение, в котором S.L. Gorbach и соавт. рекомендуют использовать с целью лечения пробиотики [18]. Пробиотики — это живые микроорганизмы, которые при введении в организм в достаточном количестве способны улучшать состояние здоровья человека [6, 15, 17]. К ним относят пробиотические штаммы рода Lactobacillus, Saccharomyces и некоторые другие. Данные о применении Bifidobacterium bifidum недостаточны и противоречивы. Пробиотики способны занимать места адгезии бактерий на энтероцитах, тем самым осуществляют защиту слизистой оболочки кишечника от патогенных бактерий, вырабатывать антибактериальные субстанции и разрушать токсины [19, 25, 27]. Взаимодействие молочной кислоты и лимфоидных образований кишечника активирует защитные свойства слизистой кишечника, в том числе выработку защитного секреторного IgA против патогенных клостридий [20].

Первичный иммунный ответ на инфекцию развивается у 95 % больных, но у 5–0 % пациентов лечение бывает неудачным, и обычно на протяжении 1–2 недель терапии диарея возобновляется [11, 16]. Такие пациенты нуждаются в повторном обследовании на токсины C.difficile в кале и повторное лечение. По нашему мнению, сохранение токсинов в стуле свидетельствует о хроническом течении болезни, а появление их после периода клинико-лабораторного благополучия — о рецидиве или суперинфекции [4, 5]. Большинство больных реагируют на второй курс терапии, но у некоторых развиваются множественные рецидивы инфекционной диареи, которые, по всей вероятности, связаны с недостатком антител, блокирующих токсины, и дефицитом цинка [2]. Терапевтический подход к данным пациентам может быть организован по следующему плану: холесте­рамин, внутривенный гамма-глобулин [22, 23]. Обязательно назначаются пробиотики — лактобациллы или сахаромицеты. Неэффективность предложенной схемы может потребовать инстилляций донорской колибациллярной флоры от родственников через назогастральный зонд или в клизме [11]. Разрабатывается антитоксическая вакцина, испытания которой проводились в небольших группах больных. Применение вакцины приводило к элиминации токсигенных штаммов у пациентов с множественной (до 27 раз!) возвратной диареей, ассоциированной с C.difficile. Как «средство отчаяния» при лечении резистентного псевдомембранозного колита, токсического мегаколона, а также при развитии перфораций используется колонэктомия [13, 23].

Профилактика C.difficile-инфекции, которая часто связана с пребыванием пациента в стационаре или в детских интернатах, должна быть направлена на деконтаминацию спорами. Они устойчивы в окружающей среде, нечувствительны к высокой температуре, к некоторым дезинфицирующим (спиртсодержащим) растворам. Обнаруживается контаминация спорами кроватей, постельного белья, ванн, рук медперсонала. Обсемененные спорами электронные термометры, стетоскопы, эндоскопы легко могут вызывать вспышки инфекционной диареи в лечебных заведениях [13, 22]. Таким образом, профилактика C.difficile-ассоциированной диареи требует таких мероприятий, как общая гигиена и гигиена рук медперсонала, изоляция больных с положительными результатами исследований на токсины, поддержание чистоты в медицинских заведениях и использование высокоспецифичных дезинфицирующих антимикробных агентов на основе гипохлорита. Опыт нашей клиники свидетельствует, что длительное назначение пробиотических препаратов на основе штаммов Lactobacillus rhamnosus R0011 с первых часов антибактериальной терапии и одновременно с антибиотиком снижает риск развития C.difficile-ассоциированной диареи как в условиях ОРИТ, так и в обычном стационаре в 6 раз [11, 20].

Заболевают C.difficile-ассоциированной диареей дети вы­со­кого риска, в частности принимающие антибиотики, однако, как показали наши наблюдения, даже в условиях кон­такта с большим числом токсин-позитивных больных в ус­ловиях противотуберкулезного отделения медицинский пер­со­нал (врачи, медсестры, санитарки) остается интактным и активные либо субклинические формы инфекции не развиваются.

Таким образом, C.difficile-ассоциированная диарея является в настоящее время одной из распространенных в развитых странах бактериальных диарей, и роль ее в формировании заболеваемости и смертности взрослого и детского населения, вероятно, будет возрастать в ближайшие годы. Перспективными направлениями борьбы с инфекцией являются антибактериальная терапия, бактериотерапия и бактериопрофилактика с помощью современных пробиотических препаратов, разработка вакцины, средств дезинфекции. Уточнение эпидемиологии заболевания позволит разработать новые методы профилактического контроля инфекции.