Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"Internal medicine" 4(16)-2009

Back to issue

Патофізіологічні передумови виникнення ожиріння

Authors: Проф. V. Hainer Інститут ендокринології, Прага, Чехія

Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

print version

Вступ

Ожиріння є найпоширенішим метаболічним захворюванням у світі, що зростає зі швидкістю епідемії як у розвинутих країнах, так і в країнах, що розвиваються, і що вражає не лише дорослих, але й дітей та підлітків. Ожиріння було визнано Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) новою неінфекційною «епідемією» нашого часу. В Європі ожиріння розвивається стрімкими темпами, і до 2010 року очікується збільшення кількості хворих на ожиріння серед дорослого населення до 150 млн людей, а серед дітей — до 15 млн.

В Україні 30 % населення має надлишкову масу тіла. Надлишкова вага та ожиріння призводять до цукрового діабету 2-го типу у 80 % випадків, у 35 % випадків — до ішемічної хвороби серця і у 55 % — до гіпертонічної хвороби серед дорослого населення Європи. Ці захворювання разом спричинюють смерть 1 млн людей щороку. Кожний 13-й смертельний випадок в Європейському Союзі пов’язаний з надлишковою вагою.

Ожиріння значно зменшує тривалість життя в середньому від 3–5 років при невеликому надлишку ваги, до 15 років — при вираженому ожирінні. Встановлено, що якби людству вдалося розв’язати проблему ожиріння, середня тривалість життя збільшилася б на 4 роки. Для порівняння: якби була вирішена проблема злоякісних пухлин, середня тривалість життя збільшилася б тільки на 1 рік.

Актуальність проблеми ожиріння полягає ще й у тому, що кількість осіб, які мають надлишкову вагу, прогресивно збільшується. Це зростання становить 10 % від їхньої колишньої кількості за кожні 10 років. Підраховано, якщо дана тенденція збережеться, то до середини наступного сторіччя все населення економічно розвинених країн буде хворіти на ожиріння. Настільки інтенсивне зростання числа хворих обумовлене насамперед тим, що ожиріння прямо пов’язане зі способом життя людини, і фактори способу життя, що сприяють наростанню надлишкової ваги (гіподинамія, рафіноване харчування з великим умістом жирів), переважають.

Визначення і класифікація ожиріння

Ожиріння — це поліетіологічне хронічне рецидивуюче захворювання, що характеризується надлишковим відкладанням жирової тканини в організмі. У різному ступені на масу тіла й розподіл жирової тканини в організмі впливають як зовнішні (характер харчування, рівень фізичної активності), так і психологічні, спадкові, а також медичні фактори.

У клінічній практиці для діагностики застосовують індекс маси тіла (ІМТ), вимірювання окружності талії та ін.

Існує декілька класифікацій ожиріння.

Класифікація ожиріння

1. Первинне ожиріння:

а) екзогенно-конституційне;

б) аліментарне.

2. Вторинне ожиріння:

а) церебральне (пухлини головного мозку, травми черепа, синдром пустого турецького сідла, запальні захворювання);

б) гіпоталамічне (гіпоталамо-гіпофізарне, діенцефальний синдром);

в) ендокринне (гіпофізарне, тиреогенне, наднирникове, гіпогенітальне);

г) ятрогенне (приймання нейролептиків та ін.).

3. Змішане ожиріння.

4. Рідкісні форми ожиріння.

Ступені ожиріння:

I ступінь — надлишкова вага перевищує нормальну масу тіла на 10–29 %;

II ступінь — надлишкова вага перевищує нормальну масу тіла на 30–49 %;

III ступінь — надлишкова вага перевищує нормальну масу тіла на 50–99 %;

IV ступінь — надлишкова вага перевищує нормальну масу тіла більше 100 %.

Окружність талії і соціальний ризик розвитку метаболічних ускладнень (ВООЗ, 1997):

1. Ризик збільшений, якщо окружність талії у чоловіків ≥ 94 см, у жінок ≥ 80 см.

2. Ризик високий, якщо окружність талії у чоловіків ≥ 102 см, у жінок ≥ 88 см.

Типи ожиріння

1. «Верхній» тип (абдомінальний), чоловічий тип або центральне ожиріння.

2. «Нижній» тип (стегново-сідничний), жіночий.

Відкладення жиру:

1. У підшкірно-жировій клітковині (підшкірний жир).

2. Біля внутрішніх органів (вісцеральний жир).

Патогенез ожиріння

Ожиріння — це комплексне багатофакторне захворювання, до його найбільш очевидних причин належать надлишкова калорійність їжі з перевагою жирів і вуглеводів, хаотичний режим харчування, недостатня стосовно споживаної їжі фізична активність. Як показують розрахунки, у середньому споживання їжі в багатьох краї­нах не збільшилося порівняно з 60-ми роками, але різке зниження фізичної активності супроводжується неухильним зростанням випадків ожиріння. Значну роль відіграє поява так званої їжі швидкого харчування. Не можна не враховувати й соціальну роль приймання їжі, гедоністичні компоненти їжі, традиційне для багатьох популяцій виховання дітей з нагородженням солодощами як заохочення.

Відомо, що ожиріння є захворюванням зі спадковою схильністю. І хоча ймовірність розвитку ожиріння й ступінь його прояву багато в чому залежать від способу життя й характеру харчування, у дослідженнях, проведених на близнюках, було показано, що генетичні фактори відіграють важливу роль в етіології ожиріння. Усього в публікаціях останніх років описано понад 430 генів, маркерів і хромосомних ділянок, пов’язаних з ожирінням у людей.

Важливою складовою механізмів патогенезу ожиріння є власне жирова тканина, що має ендо-, авто- і паракринну функції.

Речовини, що виділяються жировою тканиною, відзначаються різноманітною біологічною дією і можуть впливати на активність метаболічних процесів у тканинах і різних системах організму як безпосередньо, так і опосередковано через нейроендокринну систему, взаємодіючи з гормонами гіпофіза, катехоламінами, інсуліном.

Жирова тканина виділяє:

— лептин;

— адипонектин;

— фактор некрозу пухлин альфа (ФНП-α);

— інтерлейкін-6;

— вільні жирні кислоти;

— протеїн, що стимулює ацетилювання;

— інгібітор активатора плазміногену-1;

— трансформуючий фактор росту В;

— ангіотензиноген.

Жирова тканина також містить важливі регулятори ліпопротеїнового метаболізму: ліпопротеїнову та гормоночутливу ліпазу; протеїн, що переносить ефіри холестерину.

На функцію жирової тканини, в свою чергу, впливають катехоламіни, кортикостероїди, інсулін. Велике значення в регуляції енергетичного обміну має система ЦНС: гіпоталамус — жирова тканина, ключовою ланкою якої є лептин.

Лептин

У цьому переліку необхідно виділити лептин, що, на думку багатьох учених, є «молекулою десятиліття». Його було відкрито 1994 року. Вважається, що лептин — гормон, який здійснює інформаційний зв’язок між гіпоталамусом і жировою тканиною. Спочатку існувала точка зору, згідно з якою ожиріння настає на фоні дефіциту лептину. Однак зараз виділені форми ожиріння з нормальним рівнем лептину й навіть із підвищеним. Відносно недавно було встановлено, що лептин, зв’язуючись із рецепторами в гіпоталамусі, таламусі й інших відділах головного мозку, викликає зниження апетиту, зменшення споживання їжі й підвищення використання жирів в енергетичному обміні.

Існує думка, що основні функції лептину полягають:

— у посиленні термогенезу за рахунок стимуляції симпатичної нервової системи;

— зниженні вживання їжі за рахунок:

а) пригнічення орексигенних (тих, що стимулюють апетит) медіаторів: нейропептиду Y, агутиспорідненого пептиду;

б) стимуляції анорексигенних механізмів: проопіомеланокортин — кортиколіберин — меланоцитостимулюючий гормон (МСГ) — меланокортинові рецептори 4-го типу (МКР-4);

— ініціюванні статевого дозрівання через активацію секреції гонадоліберину;

— підвищенні печінкового глікогенолізу й захопленні глюкози скелетними м’язами;

— підвищенні швидкості ліполізу й зменшенні вмісту тригліцеридів у жировій тканині;

— зниженні вмісту тригліцеридів у печінці, у скелетних м’язах і підшлунковій залозі за відсутності підвищення рівня неестерифікованих жирних кислот у плазмі.

За сучасними уявленнями про патогенез ожиріння, лептин дає сигнал у гіпоталамус через активацію специфічних лептинових рецепторів, пригнічує синтез нейропептиду Y, який продукується нейронами дугоподібного ядра, що призводить до зниження апетиту, підвищення тонусу симпатичної нервової системи й витрат енергії, а також зміни обміну речовин у периферичних органах і тканинах. Стимуляція лептином симпатичної нервової системи сприяє процесам термогенезу й ліполізу, активуючи енерговитрати організму. У цілому зазначені прояви активації симпатичної нервової системи відповідальні й за пригнічення процесів синтезу та депонування жирів у жировій тканині. Отже, порушення секреції лептину або симпатичної регуляції внаслідок підвищення активності парасимпатичної нервової системи може слугувати фундаментом для розвитку ожиріння.

При досягненні певної концентрації лептину в сироватці (25–30 нг/мл) подальше її підвищення не супроводжується паралельним збільшенням концентрації лептину в тканині мозку й спинно-мозкової рідини. Цей феномен може відігравати певну роль у розвитку резистентності до лептину й ожиріння. Необхідно відзначити, що рівень лептину в сироватці підвищується при збільшенні маси жирової тканини, причому його продукція в підшкірній жировій клітковині вище, ніж у вісцеральних жирових депо. У більшості випадків при ожирінні відзначається високий рівень ендогенного лептину, що вказує на наявність резистентності до цього гормону, але зовсім не означає абсолютної резистентності до екзогенного лептину. Поки невідомо, чи можна подолати резистентність до лептину й знизити масу тіла за допомогою високих доз цього гормону.

У зв’язку з вищевикладеним необхідно відзначити, що роль лептину в патогенезі потребує подальшого вивчення.

Адипонектин

Важливу роль у регуляції енергетичного гомеостазу та механізмів, що беруть участь у забезпеченні чутливості тканин до інсуліну, відіграє і адипонектин. Секреція адипонектину адипоцитами стимулюєтся інсуліном. Рівень адипонектину знижується при ожирінні на відміну від інших адипокінів, рівні яких при цьому підвищуються, включаючи лептин і ФНП-a.

Механізм дії адипонектину пов’язаний з його здатністю стимулювати аденозинмонофосфаткіназу (АМФК) із подальшою інгібіцією ацетил-КоА-карбоксилази. Активація АМФК у м’язах зумовлює стимуляцію окислення жирних кислот, включення глюкози й утворення лактату. У печінці цей процес веде до зменшення кількості ферментів глюконеогенезу, в результаті чого зменшується і надходження печінкової глюкози у периферичну кров.

На відміну від інших цитокінів жирових клітин синтез адипонектину відчутно зменшено в осіб із ожирінням. Проте рівень адипонектину нормалізується в міру зниження маси тіла. Вміст цього ліпоцитокіну в плазмі крові негативно корелює не лише зі ступенем ожиріння, але й зі ступенем інсулінової резистентності. Тобто чим вищий ступінь ожиріння, тим менший уміст адипонектину в крові і відповідно тим вища інсулінорезистентність.

До основних функцій адипонектину належать:

— підвищення інсуліночутливості тканин;

— окислення жирів;

— зменшення маси жирової тканини;

— антиатерогенний ефект;

— протизапальна дія.

Вважають, що адипонектин виконує захисну функцію проти гіперглікемії, інсулінорезистентності й атеросклерозу, принаймні частково виявляючи антагоністичний ефект на активність ФНП-α (ФНП-α — запальний адипокін, підвищений рівень якого в плазмі при ожирінні пов’язаний з розвитком гіперглікемії й інсулінорезистентності).

Також встановлено, що низький рівень адипонектину у периферичній крові може бути незалежним фактором ризику розвитку ЦД 2-го типу.

Як було зазначено, цей цитокін суттєво стимулює окислення жирних кислот у скелетних м’язах, і саме це може бути основною причиною зниження інсулінорезистентності клітин. Дійсно, при адипонектин-індукованому окисленні жирних кислот відбувається відчутне зниження в клітинах вмісту тригліцеридів.

Окрім участі в регуляції енергетичного обміну, адипонектин проявляє і певну протизапальну дію. Він пригнічує активність макрофагів та мієломоноцитів, інгібує синтез макрофагами прозапального цитокіну ФНП-α. З огляду на антизапальну дію цього цитокіну можна припустити, що він відіграє певну роль у захисті організму від розвитку атеросклерозу.

Механізми, що регулюють масу тіла

Механізми, що регулюють апетит і насичення, споживання й витрати енергії, розподіляються на короткочасні й довготривалі. Короткочасний механізм представлений сигналами насичення, що йдуть із шлунково-кишкового тракту (ШКТ) і печінки через аферентні волокна блукаючого нерва в стовбур головного мозку, і регулює приймання їжі. Довготривалий механізм містить у собі нейрональні системи (гіпоталамус) із залученням різних нейротрансмітерів, нейропептидів і забезпечує регуляцію харчової поведінки й контроль маси тіла протягом місяців.

Центральна регуляція

Маса тіла є об’єктом нейрофізіологічної регуляції, ключову роль у якій відіграє гіпоталамус. У гіпоталамусі розташовані центри насичення (вентромедіальні ядра) і голоду (вентролатеральні ядра). Бездоганно працюючі центри насичення й голоду дозволяють зберігати масу тіла в оптимальних межах, підтримуючи баланс між споживанням і витратою енергії. При стимуляції вентромедіальних ядер (у період надходження надлишкової кількості енергії з їжею) відбувається гальмування нейронів вентролатеральних ядер гіпоталамусу, внаслідок чого апетит знижується; напроти, у період голодування домінує активність вентролатерального гіпоталамусу, що підсилює апетит.

У регуляцію харчової поведінки втягуються нейрони, розташовані в аркуатних (дугоподібних) ядрах гіпоталамусу, що першими відповідають на сигнали насичення зі шлунково-кишкового тракту. Вони перетворюють інформацію в нейрональну відповідь через секрецію анорексигенних (пригнічуючих апетит) і орексигенних (стимулюючих апетит) нейропептидів і передають сигнали на нейрони другого порядку, що локалізуються в паравентрикулярних ядрах і невизначеній зоні гіпоталамусу, латеральному й перифорнікальному гіпоталамусі.

Аркуатні ядра гіпоталамусу продукують ней­ропептид Y, що є потужним стимулятором апетиту і взаємодіє з вегетативною нервовою системою, переважно з парасимпатичними відділами. Секреція нейропептиду Y у гіпоталамусі підвищується в період активного виснаження запасів жиру. Під впливом нейропептиду Y зростає продукція інсуліну й кортизолу, що також призводить до посилення експресії ob-гена ожиріння.

До орексигенних пептидів належить агутиподібний білок (АПБ), що локалізується в аркуатних ядрах гіпоталамусу. Секреція АПБ збільшується натще. В умовах дефіциту лептину й інсуліну в ЦНС активність нейронів, що містять АПБ, і нейропептиду Y підвищується.

Стимуляція на рівні аркуатних ядер гіпоталамусу іншої групи нейронів, що містять кокаїн- і амфетамінрегулюючий транскрипт (КАРТ) і проопіомеланокортин (ПОМК), навпаки, знижує апетит і кількість їжі, що поглинається. Ней­рональний синтез цих пептидів підвищується у відповідь на сигнали із ШКТ. При протеолітичному розщепленні проопіомеланокортину вивільняється ряд біологічно активних пептидів, у першу чергу α-меланоцитостимулюючий гормон (α-МСГ) — меланокортин. Система меланокортину бере активну участь у центральній регуляції приймання їжі й контролі енергетичного гомеостазу людини. Нейропептид α-МСГ стимулює рецептор до меланокортину, експресований у мозку, і підвищує активність симпатичної нервової системи (СНС), що знижує апетит і обмежує кількість споживаної їжі, збільшує швидкість метаболізму жирів у ШКТ і зменшує вивільнення інсуліну з клітин підшлункової залози. Низька активність меланокортину пов’язана з розвитком ожиріння. Причиною розвитку ожиріння може бути мутація меланокортинового рецептора 4-го типу, що виявлена в 4 % хворих (рис. 2). У ролі антагоніста рецепторів 3-го і 4-го типів меланокортину виступає АПБ. Агутиподібний білок надходить по аксонах у паравентрикулярне ядро гіпоталамусу й там блокує зв’язування a-МСГ із його рецепторами. У такий спосіб АПБ знижує активацію цих рецепторів і підсилює апетит.

Нейрональні аксони, що містять нейропептид Y/АПБ і α-МСГ/КАРТ, входять у паравентрикулярні ядра гіпоталамусу, де локалізуються нейрони другого порядку, і викликають орексигенний або анорексигенний ефекти. Нейрони другого порядку активно модифікують нейрональну інформацію, що надходить із аркуатних ядер. Крім того, у нейронах паравентрикулярних і супраоптичних ядер гіпоталамусу орексигенні нейропептиди — меланоцитоконцентруючий гормон (МКГ) і орексини А и В (гіпокретини 1 і 2) можуть синтезуватися безпосередньо. Їхня секреція збільшується під впливом нейропептиду Y з аркуатних ядер і знижується під впливом меланокортину й КАРТ. У нейросекреторних клітинах гіпоталамусу виробляються також рилізинг-фактори — кортиколіберин, тироліберин, окситоцин, що на додаток до своєї основ­ної функції можуть викликати анорексію.

У регуляції харчової поведінки бере участь соматоліберин, що продукується нейронами гіпоталамусу й стимулює секрецію соматотропного гормону (СТГ, гормону росту) клітинами аденогіпофізу. Дефіцит СТГ відіграє важливу роль у формуванні ожиріння. Заміщення СТГ приводить до зниження маси тіла і збільшення м’язової тканини внаслідок його ліполітичних і анаболічних ефектів.

Основними нейротрансмітерами, що беруть участь у регуляції харчової поведінки, у першу чергу апетиту й насичення, є біогенні аміни — серотонін, норадреналін і допамін.

Важливу роль у формуванні почуття насичення, виборі кращих для конкретної людини продуктів і підтримці нормального енергетичного гомеостазу відіграє серотонін. При ожирінні має місце недостатність серотонінергічних систем мозку: знижується синтез серотоніну, підсилюється його зв’язування з рецепторами й підвищується ефективність його зворотного захоплення, внаслідок чого концентрація серотоніну в синаптичній щілині зменшується. Це веде до зміни харчової поведінки й змушує хворого споживати їжу, виходячи не з потреб основного обміну, а через необхідність стимулювати серотонінергічну систему ЦНС.

Існують два основні механізми, що дозволяють стимулювати недостатню активність серотонінергічних систем мозку. В організмі людини серотонін синтезується з незамінної амінокислоти — триптофану, рівень якого в крові підвищується під час приймання білкової їжі. Інший механізм реалізується під час прий­мання вуглеводів їжі. Слідом за споживанням підвищених кількостей легкозасвоюваної високовуглеводної їжі в крові підвищується рівень глюкози й відбувається викид інсуліну, катаболічна дія якого на білок у тканинах призводить до підвищення в крові рівня триптофану. В умовах гіперінсулінемії гематоенцефалічний бар’єр стає проникним для триптофану і його рівень у ЦНС збільшується, а це веде до посиленого синтезу серотоніну. Підвищення вмісту серотоніну в ЦНС сприймається корковими структурами як «задоволення», а зниження його рівня — як стан депресії.

Уведення в паравентрикулярні ядра гіпоталамусу іншого нейротрансмітеру — норадреналіну (норепінефрину) підвищує споживання їжі, а повторні його ін’єкції в ядра провокують розвиток гіперфагії й суттєво збільшують масу тіла. У той же час норадреналін значно підсилює ефект серотоніну щодо почуття насичення. Крім того, на периферії проявляється катаболічний ефект норадреналіну, який реалізується через СНС із залученням β-3-адренорецепторов ШКТ і спрямований на підтримку нормального енергетичного гомеостазу. При недостатній продукції цього моноаміну ліполіз і термогенез у ШКТ знижуються, що є причиною низького використання жирових депо як джерела енергії, і як наслідок відбувається наростання маси тіла.

Моноаміни та нейропептиди, що регулюють апетит у ЦНС

Орексигенні (стимуляція апетиту):

— норадреналін (α2-рецептори);

— нейропептид Y;

— β-ендорфін;

— агутиспоріднений пептид;

— меланінконцентруючий гормон;

— орексин А і В (гіпокретини 1 і 2);

— галанін;

— соматоліберин.

Анорексигенні:

— норадреналін (α1-, β2 -рецептори);

— серотонін;

— кокаїн- і амфетамінрегулюючий транскриптор;

— α-меланоцитостимулюючий гормон;

— кортиколіберин;

— тироліберин;

— вазопресин;

— нейротензин;

— окситоцин;

— урокортин.

Патогенетичні типи ожиріння:

— екзогенно-конституційне (> 90 %);

— спадкові синдроми — дуже рідко (синдром Прадера — Віллі (1 : 25 000 дітей), синдром Барде — Бідля та ін.);

— моногенні форми ожиріння — рідко (у 2005 році зафіксовано 173 випадки у світі);

— ендокринопатії — нечасто;

— ожиріння, індуковане лікарськими препаратами.

Висновки

Отже, існуюча та прогресуюча епідемія ожиріння не може бути пояснена генетичними мутаціями за останні два десятиріччя, хоча мутації відіграють важливу роль в індивідуальній схильності до ожиріння. Епідемія ожиріння відображає неспроможність людських генів справлятися з факторами довкілля, що призводять до ожиріння і характеризуються позитивним енергетичним балансом (висококалорійне насичене харчування, низька фізична активність, перехід до сидячого способу життя). Незважаючи на те, що ожиріння було включене до Міжнародної класифікації захворювань більше ніж півсторіччя тому (код E66), система охорони здоров’я і практикуючі лікарі, зокрема, не сприймають ожиріння як серйозне захворювання, хоча його патогенез, поширеність та наслідки для здоров’я можна порівняти з іншими комплексними захворюваннями, такими як артеріальна гіпертензія.

Підготувала Н.М. ЯЦКОВСЬКА, клінічний
ординатор кафедри пропедевтики внутрішньої
медицини № 1 Національного медичного
університету імені О.О. Богомольця

На основі матеріалів міжнародного освітнього курсу
«Дискусійні питання діагностики
та лікування захворювань внутрішніх органів
у пацієнтів з ожирінням», Київ; 11–13 червня 2009 р.



Back to issue